Die Wirkung der Darmsterilisation auf die Makrophagenaktivierung bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis.

Alkoholische Hepatitis (AH) ist eine schwere alkoholinduzierte Leberentzündung, die zu Gelbsucht und Leberversagen führt. Die Inzidenz von AH nimmt zu und die Krankheit ist mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Trotz zahlreicher klinischer Studien sind sowohl die Behandlung als auch die Prognose seit Jahrzehnten im Wesentlichen unverändert geblieben, was die Notwendigkeit unterstreicht, unser Verständnis der Krankheitsmechanismen hinter AH zu verbessern.

Die derzeitige Wahrnehmung der Pathogenese alkoholinduzierter Leberschäden stammt hauptsächlich aus Tiermodellen, und die residenten hepatischen Makrophagen, die Kupffer-Zellen, scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Die Aktivierung dieser Zellen kann zu den meisten der charakteristischen klinischen Befunde von AH führen: Die freigesetzten Zytokine lösen eine hepatische Entzündung und eine Akute-Phase-Reaktion aus, rekrutieren Neutrophile und aktivieren Sternzellen, was zur akuten portalen Hypertonie beiträgt. Gelbsucht ist auf eine intrahepatische Cholestase zurückzuführen, die durch eine Herunterregulierung der Bilirubin-Transporter auf der basolateralen Hepatozytenmembran verursacht wird. Es wird angenommen, dass hepatische Makrophagen durch die bakteriellen Endotoxine/Lipopolysaccharide (LPS) aktiviert werden, die im Pfortaderblut aufgrund einer alkoholinduzierten Erhöhung der Darm-Blut-Permeabilität mit Translokation von Bakterien vorhanden sind, wie sie bei Patienten mit alkoholbedingter Leberschädigung gefunden wird. LPS wird von den hepatischen Makrophagen über einen Membrankomplex erkannt, der das Pathogenerkennungsrezeptormolekül Toll-like-Rezeptor 4 (TLR-4) enthält. LPS-bindende Proteine ​​(LBP), die von Hepatozyten produziert werden, binden und präsentieren dann LPS an das Membranglykoprotein CD14, das wiederum TLR-4 aktiviert. Zur Unterstützung dieser Mechanismen wird die alkoholinduzierte Leberschädigung bei Knockout-Mäusen, denen LBP, CD14 und TLR-4 fehlen, reduziert. Ebenso verhindert die chemische Zerstörung von Lebermakrophagen bei Ratten eine alkoholinduzierte Leberschädigung, ebenso wie die Reinigung der Darmflora mit Antibiotika.

Humane hepatische Makrophagen exprimieren bei Aktivierung ihren Oberflächenrezeptor CD163. Wir und andere haben zuvor gezeigt, dass sCD163 bei alkoholischen Lebererkrankungen aus der Leber freigesetzt wird, dass seine Plasmakonzentration die Mortalität bei Patienten mit akutem Leberversagen vorhersagt und als Marker für portale Hypertension und als Prädiktor für klinische Dekompensation bei Patienten mit Leberzirrhose gilt. Vor kurzem haben wir direkt eine hepatische Makrophagenaktivierung bei humaner AH parallel zur Schwere der Erkrankung gezeigt und schlagen vor, dass dies durch LPS hervorgerufen wird.

Die oben dargestellte Beweisführung liefert eine Begründung für die Prüfung, ob ein Eingriff in die bakterielle Translokation zu einer verminderten Immunantwort bei menschlicher AH führen kann. Folglich versuchen die Forscher in dieser Studie, eine vollständige Ausrottung der Darmmikrobiota durchzuführen, indem sie 3 verschiedene oral verabreichte Antibiotika kombinieren. Die Forscher haben Antibiotika ausgewählt, die nicht in den systemischen Kreislauf aufgenommen werden, weil die Forscher die Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt begrenzen wollen.