Vliv střevní sterilizace na aktivaci makrofágů u pacientů s alkoholickou hepatitidou.

Alkoholická hepatitida (AH) je těžký alkoholem indukovaný zánět jater, který vede ke žloutence a selhání jater. Výskyt AH se zvyšuje a onemocnění je spojeno s vysokou mortalitou. Navzdory četným klinickým studiím zůstala léčba i prognóza po desetiletí v podstatě nezměněna, což zdůrazňovalo potřebu zlepšit naše chápání mechanismů onemocnění stojících za AH.

Současné vnímání patogeneze poškození jater vyvolaného alkoholem pochází hlavně ze zvířecích modelů a zdá se, že důležitou roli hrají rezidentní jaterní makrofágy, Kupfferovy buňky. Aktivace těchto buněk může vést k většině charakteristických klinických nálezů AH: Uvolněné cytokiny iniciují zánět jater a odpověď akutní fáze, rekrutují neutrofily a aktivují hvězdicové buňky, což přispívá k akutní portální hypertenzi. Žloutenka je způsobena intrahepatální cholestázou způsobenou down-regulací transportérů bilirubinu na bazolaterální membráně hepatocytů. Předpokládá se, že jaterní makrofágy jsou aktivovány bakteriálními endotoxiny/lipopolysacharidy (LPS) přítomnými v portální krvi v důsledku alkoholem vyvolaného zvýšení permeability střeva a krve s translokací bakterií, jak je zjištěno u pacientů s alkoholickým poškozením jater. LPS je rozpoznáván jaterními makrofágy prostřednictvím membránového komplexu zahrnujícího molekulu receptoru pro rozpoznávání patogenů Toll-like receptor 4 (TLR-4). LPS vazebné proteiny (LBP) produkované hepatocyty se pak vážou a prezentují LPS na membránový glykoprotein CD14, který následně aktivuje TLR-4. Na podporu těchto mechanismů je poškození jater způsobené alkoholem sníženo u knockoutovaných myší, kterým chybí LBP, CD14 a TLR-4. Podobně chemická destrukce jaterních makrofágů u potkanů ​​zabraňuje poškození jater způsobenému alkoholem, stejně jako čištění střevní flóry antibiotiky.

Když jsou lidské jaterní makrofágy aktivovány, exprimují svůj povrchový receptor CD163. My a jiní jsme již dříve ukázali, že sCD163 se uvolňuje z jater při alkoholickém onemocnění jater, že jeho plazmatická koncentrace predikuje mortalitu u pacientů s akutním jaterním selháním a je jako marker portální hypertenze a prediktor klinické dekompenzace u pacientů s jaterní cirhózou. Velmi nedávno jsme přímo prokázali aktivaci jaterních makrofágů v lidské AH paralelní se závažností onemocnění a naznačují, že je to vyvoláno LPS.

Výše uvedená linie důkazů poskytuje zdůvodnění pro testování, zda zásah směrem k bakteriální translokaci může vést ke snížení imunitní odpovědi u lidské AH. Následně se v této studii výzkumníci snaží provést úplnou eradikaci střevní mikroflóry kombinací 3 různých perorálně podávaných antibiotik. Výzkumníci zvolili antibiotika, která se nevstřebávají do systémového oběhu, protože chtějí omezit účinky na gastrointestinální trakt.