El efecto de la esterilización intestinal sobre la activación de macrófagos en pacientes con hepatitis alcohólica.

La hepatitis alcohólica (HA) es una inflamación hepática grave inducida por el alcohol que conduce a ictericia e insuficiencia hepática. La incidencia de la HA va en aumento y la enfermedad se asocia a una alta mortalidad. A pesar de numerosos ensayos clínicos, tanto el tratamiento como el pronóstico se han mantenido esencialmente sin cambios durante décadas, lo que enfatiza la necesidad de mejorar nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad detrás de la HA.

La percepción actual de la patogenia de la lesión hepática inducida por el alcohol se deriva principalmente de modelos animales, y los macrófagos hepáticos residentes, las células de Kupffer, parecen desempeñar un papel importante. La activación de estas células puede dar lugar a la mayoría de los hallazgos clínicos característicos de la HA: las citocinas liberadas inician la inflamación hepática y una respuesta de fase aguda, reclutan neutrófilos y activan las células estrelladas, lo que contribuye a la hipertensión portal aguda. La ictericia se debe a la colestasis intrahepática causada por la regulación a la baja de los transportadores de bilirrubina en la membrana del hepatocito basolateral. Se cree que los macrófagos hepáticos son activados por las endotoxinas/lipopolisacáridos (LPS) derivados de bacterias presentes en la sangre portal debido a un aumento inducido por el alcohol en la permeabilidad de la sangre intestinal con translocación de bacterias, como se encuentra en pacientes con daño hepático alcohólico. El LPS es reconocido por los macrófagos hepáticos a través de un complejo de membrana que incluye la molécula del receptor de reconocimiento de patógenos Toll-like receptor 4 (TLR-4). Las proteínas de unión a LPS (LBP) producidas por los hepatocitos luego se unen y presentan LPS a la glicoproteína de membrana CD14 que, a su vez, activa el TLR-4. En apoyo de estos mecanismos, la lesión hepática inducida por el alcohol se reduce en ratones knockout que carecen de LBP, CD14 y TLR-4. Asimismo, la destrucción química de los macrófagos hepáticos en ratas previene la lesión hepática inducida por el alcohol, al igual que la limpieza de la flora intestinal con antibióticos.

Los macrófagos hepáticos humanos, cuando se activan, expresan su receptor de superficie CD163. Nosotros y otros hemos demostrado previamente que sCD163 se libera del hígado en la enfermedad hepática alcohólica, que su concentración plasmática predice la mortalidad en pacientes con insuficiencia hepática aguda y es un marcador de hipertensión portal y un predictor de descompensación clínica en pacientes con cirrosis hepática. Muy recientemente, hemos demostrado directamente la activación de los macrófagos hepáticos en la AH humana paralela a la gravedad de la enfermedad, y sugerimos que esto sea provocado por LPS.

La línea de evidencia presentada anteriormente brinda una justificación para probar si la intervención hacia la translocación bacteriana puede resultar en una respuesta inmune disminuida en la AH humana. En consecuencia, en este estudio los investigadores buscan realizar la erradicación total de la microbiota intestinal mediante la combinación de 3 antibióticos diferentes administrados por vía oral. Los investigadores han elegido antibióticos que no se absorben en la circulación sistémica porque quieren limitar los efectos al tracto gastrointestinal.