Влияние стерилизации кишечника на активацию макрофагов у пациентов с алкогольным гепатитом.

Алкогольный гепатит (АГ) представляет собой тяжелое алкогольное воспаление печени, которое приводит к желтухе и печеночной недостаточности. Заболеваемость АГ увеличивается, заболевание связано с высокой смертностью. Несмотря на многочисленные клинические испытания, как лечение, так и прогноз оставались практически неизменными на протяжении десятилетий, что подчеркивает необходимость улучшения нашего понимания механизмов заболевания, лежащих в основе АГ.

Текущее представление о патогенезе алкогольного поражения печени в основном основано на животных моделях, и резидентные печеночные макрофаги, клетки Купфера, по-видимому, играют важную роль. Активация этих клеток может привести к большинству характерных клинических проявлений АГ: высвобождаемые цитокины инициируют воспаление печени и острую фазу ответа, рекрутируют нейтрофилы и активируют звездчатые клетки, способствуя развитию острой портальной гипертензии. Желтуха возникает из-за внутрипеченочного холестаза, вызванного подавлением транспортеров билирубина на базолатеральной мембране гепатоцитов. Считается, что печеночные макрофаги активируются эндотоксинами/липополисахаридами (ЛПС) бактериального происхождения, присутствующими в портальной крови, из-за вызванного алкоголем увеличения проницаемости кишечной крови с транслокацией бактерий, как это наблюдается у пациентов с алкогольным поражением печени. ЛПС распознается печеночными макрофагами через мембранный комплекс, включающий молекулу рецептора распознавания патогенов Toll-подобный рецептор 4 (TLR-4). Белки, связывающие LPS (LBP), продуцируемые гепатоцитами, затем связывают и представляют LPS мембранному гликопротеину CD14, который, в свою очередь, активирует TLR-4. В поддержку этих механизмов индуцированное алкоголем повреждение печени снижается у мышей с нокаутом, у которых отсутствуют LBP, CD14 и TLR-4. Точно так же химическое разрушение печеночных макрофагов у крыс предотвращает вызванное алкоголем повреждение печени, как и очистка кишечной флоры с помощью антибиотиков.

Макрофаги печени человека при активации экспрессируют свой поверхностный рецептор CD163. Мы и другие ранее показали, что sCD163 высвобождается из печени при алкогольной болезни печени, что его концентрация в плазме предсказывает смертность у пациентов с острой печеночной недостаточностью и является маркером портальной гипертензии и предиктором клинической декомпенсации у пациентов с циррозом печени. Совсем недавно мы прямо продемонстрировали активацию печеночных макрофагов при АГ человека, параллельную тяжести заболевания, и предположили, что это вызывается ЛПС.

Линия доказательств, представленная выше, дает обоснование для проверки того, может ли вмешательство, направленное на бактериальную транслокацию, привести к снижению иммунного ответа при АГ человека. Следовательно, в этом исследовании исследователи стремятся выполнить полную эрадикацию кишечной микробиоты, комбинируя 3 различных перорально вводимых антибиотика. Исследователи выбрали антибиотики, которые не всасываются в системный кровоток, поскольку исследователи хотят ограничить воздействие на желудочно-кишечный тракт.