A bélsterilizálás hatása a makrofágok aktiválására alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél.

Az alkoholos hepatitis (AH) egy súlyos, alkohol által kiváltott májgyulladás, amely sárgasághoz és májelégtelenséghez vezet. Az AH előfordulása növekszik, és a betegség magas halálozási arányhoz kapcsolódik. A számos klinikai vizsgálat ellenére mind a kezelés, mind a prognózis lényegében változatlan maradt évtizedek óta, hangsúlyozva, hogy javítani kell az AH mögött meghúzódó betegségmechanizmusok megértését.

Az alkohol által kiváltott májkárosodás patogenezisének jelenlegi felfogása elsősorban állatmodellekből származik, és úgy tűnik, hogy a májban élő makrofágok, a Kupffer-sejtek fontos szerepet játszanak. Ezeknek a sejteknek az aktiválása az AH jellegzetes klinikai tüneteinek többségéhez vezethet: A felszabaduló citokinek májgyulladást és akut fázisválaszt indítanak el, neutrofileket toboroznak, és aktiválják a csillagsejteket, hozzájárulva az akut portális hipertóniához. A sárgaságot a májon belüli cholestasis okozza, amelyet a bazolaterális hepatocita membránon lévő bilirubin transzporterek csökkent szabályozása okoz. Úgy gondolják, hogy a máj makrofágjait a portális vérben jelenlévő bakteriális eredetű endotoxinok/lipopoliszacharidok (LPS) aktiválják, mivel a bél-vér permeabilitás alkohol által kiváltott megnövekszik a baktériumok transzlokációjával, amint azt alkoholos májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalták. Az LPS-t a máj makrofágjai egy membránkomplexen keresztül ismerik fel, beleértve a Toll-like receptor 4 (TLR-4) patogénfelismerő receptor molekulát. A hepatociták által termelt LPS-kötő fehérjék (LBP) ezután megkötik és bemutatják az LPS-t a CD14 membránglikoproteinhez, amely viszont aktiválja a TLR-4-et. E mechanizmusok alátámasztására az LBP, CD14 és TLR-4 hiányzó knockout egerekben az alkohol által kiváltott májkárosodás csökken. Hasonlóképpen, patkányokban a máj makrofágjainak kémiai elpusztítása megakadályozza az alkohol okozta májkárosodást, csakúgy, mint a bélflóra antibiotikumokkal történő tisztítása.

A humán máj makrofágjai aktiválva expresszálják felszíni CD163 receptorukat. Mi és mások korábban kimutattuk, hogy az sCD163 felszabadul a májból alkoholos májbetegségben, plazmakoncentrációja előrejelzi az akut májelégtelenségben szenvedő betegek halálozását, és a portális hipertónia markere, valamint a klinikai dekompenzáció előrejelzője májcirrhosisban szenvedő betegeknél. A közelmúltban közvetlenül kimutattuk a máj makrofág-aktivációját humán AH-ban, amely párhuzamos a betegség súlyosságával, és azt feltételezzük, hogy ezt az LPS váltja ki.

A fent bemutatott bizonyítékok alátámasztják annak tesztelését, hogy a bakteriális transzlokációba való beavatkozás vezethet-e csökkent immunválaszhoz humán AH-ban. Következésképpen ebben a tanulmányban a kutatók a teljes bélmikrobióta kiirtását kívánják végrehajtani 3 különböző orálisan beadott antibiotikum kombinálásával. A kutatók olyan antibiotikumokat választottak, amelyek nem szívódnak fel a szisztémás keringésbe, mert a kutatók a gyomor-bél traktusra kívánják korlátozni a hatásokat.