L'effetto della sterilizzazione dell'intestino sull'attivazione dei macrofagi nei pazienti con epatite alcolica.

L'epatite alcolica (AH) è una grave infiammazione epatica indotta dall'alcol che porta a ittero e insufficienza epatica. L'incidenza di AH è in aumento e la malattia è associata a un'elevata mortalità. Nonostante i numerosi studi clinici, sia il trattamento che la prognosi sono rimasti sostanzialmente invariati per decenni, sottolineando la necessità di migliorare la nostra comprensione dei meccanismi patologici alla base dell'AH.

L'attuale percezione della patogenesi del danno epatico indotto dall'alcol deriva principalmente da modelli animali, e i macrofagi epatici residenti, le cellule di Kupffer, sembrano svolgere un ruolo importante. L'attivazione di queste cellule può dare origine alla maggior parte dei risultati clinici caratteristici dell'AH: le citochine rilasciate avviano l'infiammazione epatica e una risposta di fase acuta, reclutano neutrofili e attivano le cellule stellate, contribuendo all'ipertensione portale acuta. L'ittero è dovuto alla colestasi intraepatica causata dalla sottoregolazione dei trasportatori della bilirubina sulla membrana basolaterale degli epatociti. Si pensa che i macrofagi epatici siano attivati ​​dalle endotossine/lipopolisaccaridi (LPS) di derivazione batterica presenti nel sangue portale a causa di un aumento indotto dall'alcol della permeabilità del sangue intestinale con traslocazione dei batteri, come riscontrato nei pazienti con danno epatico alcolico. LPS è riconosciuto dai macrofagi epatici tramite un complesso di membrana che include la molecola del recettore per il riconoscimento del patogeno Recettore Toll-like 4 (TLR-4). Le proteine ​​leganti LPS (LBP) prodotte dagli epatociti si legano e presentano LPS alla glicoproteina di membrana CD14 che a sua volta attiva il TLR-4. A supporto di questi meccanismi, il danno epatico indotto dall'alcol è ridotto nei topi knockout privi di LBP, CD14 e TLR-4. Allo stesso modo, la distruzione chimica dei macrofagi epatici nei ratti previene il danno epatico indotto dall'alcol, così come la pulizia della flora intestinale con antibiotici.

I macrofagi epatici umani quando attivati ​​esprimono il loro recettore di superficie CD163. Noi e altri abbiamo precedentemente dimostrato che sCD163 viene rilasciato dal fegato nella malattia epatica alcolica, che la sua concentrazione plasmatica predice la mortalità nei pazienti con insufficienza epatica acuta ed è un marker di ipertensione portale e un predittore di scompenso clinico nei pazienti con cirrosi epatica. Molto recentemente abbiamo dimostrato direttamente l'attivazione dei macrofagi epatici nell'AH umana parallelamente alla gravità della malattia e suggeriamo che ciò sia suscitato dall'LPS.

La linea di evidenza presentata sopra fornisce una motivazione per verificare se l'intervento verso la traslocazione batterica possa comportare una risposta immunitaria ridotta nell'AH umana. Di conseguenza, in questo studio i ricercatori cercano di eseguire l'eradicazione totale del microbiota intestinale combinando 3 diversi antibiotici somministrati per via orale. I ricercatori hanno scelto antibiotici che non vengono assorbiti nella circolazione sistemica, perché i ricercatori vogliono limitare gli effetti al tratto gastrointestinale.