安定性双極性障害の肥満または過体重患者におけるSaxenda®（治験責任医師主導）

背景と意義：

肥満は、重度の精神疾患 (SMI) を持つ人、特に双極性障害 (BP) を持つ人によく見られます (1-5)。 SMI 患者の 45 ～ 55% が肥満であると推定されており、SMI 患者の肥満率は一般人口の 1.5 ～ 2 倍です。 実際、BP で実施された最近の実用的なリチウム試験では、被験者の 69% が過体重または肥満でした。 肥満と SMI の関係の根底にある正確なメカニズムは不明ですが、遺伝的要因、SMI の固有の特徴 (例えば、過食、貧弱な食事の選択、座りっぱなしのライフスタイル、睡眠調節障害)、および体重が関与する多因子であると考えられています。 SMI の治療に使用されるほとんどの向精神薬の効果が得られます。

重要なことに、肥満は、BP患者の心血管疾患（CVD）による死亡率の上昇に寄与すると考えられています。 したがって、BP の肥満者の減量は、CVD やその他の肥満に関連する状態 (糖尿病やメタボリック シンドロームなど) による罹患率と死亡率を減らすために重要である可能性があります。 逆に、BP患者の肥満の存在は、より深刻な病気の経過、健康関連の生活の質の低下（18）、脳の灰色と白の体積の減少（19、20）、および非遵守と関連しています。抗精神病薬。 実際、BP患者の肥満治療の成功は、精神的および身体的健康に利益をもたらす可能性があるという仮説が立てられています. したがって、BP患者の肥満を治療の焦点にすることが不可欠です。

包括的な行動体重管理プログラムは、SMI 患者の肥満に対してある程度の有効性を示していますが、体重減少はせいぜい控えめであり、そのようなプログラムは実施が難しく、広く利用できるものではありません。 いくつかの薬、特にメトホルミンとトピラマートが、向精神薬による体重増加を軽減することが示されていますが、多くの患者はこれらの薬剤に反応しないか、耐えられません。 重要なことは、新しく利用可能になった減量剤の有効性と安全性が、SMI を持つ人々で評価されていないことです。

2014 年 12 月、米国食品医薬品局は、リラグルチド [rDNA 由来] 3 mg/日の皮下 [sc] 注射) (Saxenda®) を肥満患者の慢性的な体重管理の治療オプションとして承認しました。 この薬は、肥満度指数（BMI）が 30 以上（肥満）の成人、または BMI が 27 以上（過体重）の成人で、高血圧、型などの体重関連の併存疾患が少なくとも 1 つある成人での使用が承認されています。 2 糖尿病または脂質異常症と、低カロリーの食事および身体活動の増加との組み合わせ。 リラグルチドは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 受容体アゴニストです。 Saxenda® と Victoza® には同じ有効成分 (リラグルチド) が異なる用量 (それぞれ 3 mg と 1.8 mg) 含まれています。 ただし、Victoza® とは異なり、Saxenda® の糖尿病治療に対する安全性と有効性は確立されていないため、Saxenda® は 2 型糖尿病の治療には適応されません。

いくつかの証拠は、リラグルチド 3.0 mg 皮下注射 (Saxenda®) を低カロリーの食事と身体活動の増加と組み合わせることで、過体重または肥満の BP 患者にとって有用な減量治療になることを示唆しています。

第一に、GLP-1 は、腸の栄養刺激に応答して比例して腸粘膜の腸内分泌 L 細胞から分泌される腸/脳ペプチドであり、エネルギーを調節する脳の重要な領域の受容体に作用することによって食物摂取を抑制します。バランス（例えば、視床下部と後脳）（34-37）。 ヒトでは、GLP-1 の投与は食物摂取量を減らし、用量依存的に満腹感を高めます (37)。 BP患者の肥満、および向精神薬による体重増加は、一部には食物摂取量の増加が原因であると考えられています (2)。 したがって、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射により、BP の肥満患者の食物摂取が減少し、それによって体重が減少する可能性があります。

第二に、予備的な前臨床および臨床所見は、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射が、抗精神病薬による体重増加および抗精神病薬による肥満に有効である可能性を示唆しています (38)。 したがって、リラグルチドは、オランザピン誘発体重増加の動物モデルで体重減少をもたらすことが示されています。 これらの研究の1つでは、リラグルチドは抗うつ薬のような効果も生み出しました. (実際、他の動物研究では、リラグルチドに抗精神病特性がある可能性があることが示唆されています。 クロザピンで治療された肥満 (BMI 33.5=mg/kg2) の 60 歳の統合失調症女性患者におけるリラグルチド使用の唯一の公表された事例では、リラグルチド (1.8mg/日) は 7.7 の持続的な体重減少をもたらしました。 kg (8.7% の体重減少) を 2 年間で達成しました。 リラグルチドは忍容性が高く、精神医学的な有害事象はありませんでした（つまり、患者の統合失調症は安定したままでした）。 私たち自身のセンターでは、統合失調感情障害、双極性型および肥満 (BMI = 36 mg/kg2) の 32 歳の女性を、リラグルチド 3.0 mg 皮下注射による 1 つのデポ剤と 2 つの経口抗精神病薬で治療しました。 4 か月間で 7.5 kg の減量 (8.3% の体重減少) を達成しました。 彼女は、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射によって空腹感が減り、満腹感が増したと報告しています。 彼女はリラグルチド 3.0 mg の皮下注射によく耐え、注射を自分で行うことに問題はなく、精神症状は安定しており、精神医学的な悪影響はありませんでした. 実際、彼女の軽度の遅発性ジスキネジアはかなり改善されています

第三に、他の減量剤と比較して、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射は、好ましい精神医学的および心血管系の有害事象プロファイルを持っています。 精神医学的事象に関して、重要なリラグルチド 3.0 mg 皮下注射臨床試験では、リラグルチド 3.0 mg 皮下注射治療患者 3,384 人中 6 人 (0.2%) が自殺念慮 (これらの個人の 1 人が自殺未遂) を起こしたのに対し、1941 年のプラセボでは皆無でした。 -治療を受けた患者。 さらに、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射を受けた患者の 2.4% に不眠症があり、2.0% に不安があったのに対し、プラセボを受けた患者ではそれぞれ 1.7% および 1.6% でした。 逆に、lorcaserin (Belviq®) は多幸感 (0.2% 対 プラセボの < 0.1%) と関連しており、セロトニン作動薬を服用している患者には禁忌です (多くの向精神薬はセロトニン機能を高めます)。 承認された最高用量のフェネルミン/トピラマートの組み合わせ (Qsymia®) は、不眠症 (11.1% 対 プラセボの 5.8%)、うつ病/気分の問題 (7.6% 対 プラセボの 3.4%)、および不安 (7.9% 対 2.6%) と関連していました。 % プラセボ)。 さらに、Qsymia® の成分の 1 つであるトピラマートは、自殺傾向に関連しています。 ブプロピオン/ナルトレキソンの組み合わせ (Contrave®) は、推奨される最高用量で、不眠症 (プラセボで 9.2% 対 5.9%)、不安 (プラセボで 4.2% 対 2.8%)、過敏症 (プラセボで 2.6% 対 1.8%) に関連していました。 . さらに、これらの後者の薬物の成分（フェンテルミンやブプロピオンなど）が、躁病や精神病などの重度の有害な精神医学的事象を引き起こすという報告があります。 まとめると、これらの調査結果は、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射が、これらの体重管理薬の中で、BP 患者の精神症状を悪化させる可能性が最も低い可能性があることを示唆しています。 実際、GLP-1 類似体は、糖尿病患者の健康状態を改善することが報告されています。

まとめると、これらのデータは、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射が、精神症状を悪化させることなく、BP の肥満または過体重患者の体重を減らし、代謝変数を改善するという仮説を支持しています。 リラグルチド 3.0 mg の皮下注射は、肥満または過体重の BP 患者の体重減少において、プラセボと比較してより大きな有効性を示すと予測されます。 この仮説を証明するために、BP が安定している 60 人の肥満または過体重の外来患者を対象に、リラグルチド 3.0 mg 皮下注射の単施設無作為化プラセボ対照二重盲検並行群 2 群臨床試験を実施します。 BP は最も一般的な SMI (統合失調症や統合失調感情障害よりも一般的) であり、肥満と特に強い関連があるため、別の SMI ではなく BP を選択しました。

研究計画と方法

仮説の研究:

中心的な研究課題は、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射が、肥満または過体重の BP 患者の体重を減らすのに有効かどうかです。 リラグルチド 3.0 mg の皮下注射は、血圧が安定している肥満または過体重の患者の減量に対して、効果的で安全で忍容性の高い治療法であると仮定しています。 リラグルチド 3.0 mg の皮下注射は、精神医学的有害事象を増加させることなく、過体重または肥満の BP 患者の体重減少において、プラセボと比較してより大きな有効性を示すと予測しています。 また、リラグルチド 3.0 mg の皮下注射により、ベースラインの体重が 5% 以上減少し、BMI、胴囲、空腹時脂質および血糖値、HgA1c 値、摂食精神病理の指標が改善される患者の割合が高くなると予測しています。

エンドポイント:

主要評価項目は、ベースライン (0 週目) から 40 週目/早期終了 (ET) までの体重の変化率です (評価のスケジュールについては、表 1 を参照してください)。 副次評価項目には、ベースライン体重の 5% 以上を失った参加者の割合、およびベースラインからの体重 (kg)、BMI、胴囲、および代謝変数 (空腹時脂質とグルコース、および HgA1c レベル) の変化が含まれます。 探索的副次評価項目は、摂食精神病理学のベースラインからの変化であり、三要素摂食アンケート (TFEQ) および過食症スケール (BES) で評価されます。 各研究訪問で評価される安全性エンドポイントは、精神状態の検査、精神病理学を評価する臨床的に管理されるスケール（CGI-BPスケール[重症度と改善のサブスケールの両方]、YMRS、MADRS、およびCSSRS）、バイタルサイン、および臨床によって決定される有害事象です。インタビュー。 臨床検査と 12 誘導心電図 (ECG) は、スクリーニング、第 8 週、第 16 週 / ET、および第 40 週 / ET で取得されます。 コンプライアンスは、返却された複数回投与ペンの検査により、訪問ごとに評価されます。 リラグルチドと精神科の薬の間の潜在的な相互作用は監視され、潜在的な薬物相互作用フォームに記録されます (p. 28 を参照)。

研究の種類:

これは、単一施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、2群、並行群、固定用量の有効性および安全性試験で、次の3つのフェーズがあります。3～27日のスクリーニング期間。 40 週間の無作為二重盲検治療期間 (4 週間の用量漸増と 36 週間の用量維持);および 1 週間のフォローアップ (投薬中止) 期間。 40 週間の盲検治療段階の目的は、血圧が安定している肥満患者の減量に対するリラグルチド 3.0 mg の皮下注射の有効性を確立することです。

調査対象母集団：

薬物またはプラセボに対して 1:1 の比率で 60 人の被験者を無作為化するために、約 90 人の被験者をスクリーニングする予定です。 患者は、オハイオ州メーソンのリンドナー センター オブ ホープ、シンシナティ大学医学部の関連会社から募集されます。 患者は、臨床医の紹介と広告によって募集されます。

参加者には、BPのDSM-5診断が安定しており、少なくとも1つの体重関連併存症を伴う肥満または過体重であり、過去3か月間安定した向精神薬レジメンを受けている60人の外来患者が含まれます。 含まれる体重関連の合併症は、高血圧、2型糖尿病、および脂質異常症です。 BP に許可される向精神薬には、気分安定剤 (リチウム、バルプロ酸、ラモトリジン)、抗精神病薬 (アセナピン、アリピプラゾール、カリプラジン、クロルプロマジン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、レスペリドン、チオチキセン、トリフルオペラジン、またはジプラシドン) が含まれます。 ）、抗うつ薬、および抗不安薬（ベンゾジアゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリン、およびブスピロン）。 安定した血圧は、1 ～ 3 の CGI-BP 重症度スコアとして運用上定義されます (1 = 正常、まったくありません; 2 = 精神疾患の境界線; 3 = 軽度の病気)。 YMRSスコア≤12; MADRS スコアが 19 以下であり、臨床的に重大な自殺傾向および精神病がないこと。 -参加者は18歳から65歳で、インフォームドコンセントを提供できる必要があり、女性の場合は閉経後、外科的に出産できない、または医学的に許容される避妊方法（ホルモン法、子宮内避妊器具など）を実践している必要があります。研究登録の少なくとも1か月前から研究全体を通して。 除外基準には、認知症、精神病性障害または抑うつ障害、または過去 3 か月以内の物質使用障害の生涯 DSM-5 軸 I 診断を受けた被験者が含まれます。臨床的に重大な精神病的特徴または自殺念慮のある人;深刻なまたは不安定な一般的な医学的疾患のある人;甲状腺髄様がんまたは多発性内分泌腫瘍症候群2型の個人歴または家族歴がある人;リラグルチド 3.0 mg 皮下注射またはその成分のいずれかにアレルギーがあるか、過敏症を示したことがある人;妊娠中、授乳中、または妊娠を希望している女性。 具体的なエントリー基準は以下のとおりです。