Saxenda® chez les patients obèses ou en surpoids atteints d'un trouble bipolaire stable (à l'initiative de l'investigateur)

CONTEXTE ET SIGNIFICATION :

L'obésité est fréquente chez les personnes atteintes d'une maladie mentale grave (SMI), en particulier celles atteintes d'un trouble bipolaire (BP) (1-5). On estime que 45 à 55 % des personnes atteintes de SMI sont obèses, ce qui rend l'obésité 1,5 à 2 fois plus fréquente chez les personnes atteintes de SMI que dans la population générale. En effet, dans un récent essai pragmatique sur le lithium mené chez BP, 69 % des sujets étaient en surpoids ou obèses. Bien que le mécanisme précis sous-jacent à la relation entre l'obésité et le SMI soit inconnu, on pense qu'il est multifactoriel, impliquant des facteurs génétiques, des caractéristiques intrinsèques du SMI (par exemple, une alimentation excessive, de mauvais choix alimentaires, un mode de vie sédentaire et une dysrégulation du sommeil) et le poids. obtenir des effets de la plupart des médicaments psychotropes utilisés pour traiter les MMS.

Fait important, on pense que l'obésité contribue à la mortalité élevée bien documentée due aux maladies cardiovasculaires (MCV) chez les personnes atteintes de BP. Ainsi, la réduction de poids chez les personnes obèses atteintes de BP pourrait être importante pour réduire leur morbidité et leur mortalité par MCV et d'autres conditions liées à l'obésité (par exemple, le diabète et le syndrome métabolique). À l'inverse, la présence d'obésité chez les patients atteints de BP est associée à une évolution plus grave de la maladie, à une qualité de vie liée à la santé inférieure (18), à des réductions des volumes gris et blanc du cerveau (19, 20) et au non-respect des médicaments antipsychotiques. En effet, il a été émis l'hypothèse qu'un traitement réussi de l'obésité chez les personnes atteintes de BP pourrait être bénéfique pour la santé mentale et physique. Il est donc impératif que l'obésité soit au centre du traitement chez les personnes atteintes de BP.

Des programmes complets de gestion comportementale du poids ont montré une certaine efficacité pour l'obésité chez les patients atteints de MMS, mais la perte de poids est au mieux modeste et de tels programmes sont difficiles à mettre en œuvre et peu disponibles. Il a été démontré que plusieurs médicaments atténuent la prise de poids induite par les psychotropes, en particulier la metformine et le topiramate, mais de nombreux patients ne répondent pas à ces agents ou sont incapables de les tolérer. Il est important de noter que l'efficacité et l'innocuité des nouveaux agents amaigrissants disponibles n'ont pas été évaluées chez les personnes atteintes de MMS.

En décembre 2014, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le liraglutide [origine ADNr] 3 mg/jour injection sous-cutanée [sc]) (Saxenda®) comme option de traitement pour la gestion chronique du poids chez les personnes obèses. Le médicament est approuvé pour une utilisation chez les adultes ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 30 ou plus (obésité) ou les adultes ayant un IMC de 27 ou plus (surpoids) qui ont au moins une condition comorbide liée au poids comme l'hypertension, le type 2 diabète, ou dyslipidémie, en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue. Le liraglutide est un agoniste des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Saxenda® et Victoza® contiennent le même ingrédient actif (liraglutide) à différentes doses (respectivement 3 mg et 1,8 mg). Cependant, contrairement à Victoza®, Saxenda® n'est pas indiqué pour le traitement du diabète de type 2, car l'innocuité et l'efficacité de Saxenda® pour le traitement du diabète n'ont pas été établies.

Plusieurs sources de données suggèrent que l'injection sc de liraglutide 3,0 mg (Saxenda®), en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue, serait un traitement de perte de poids utile pour les patients atteints de BP qui sont en surpoids ou obèses.

Premièrement, le GLP-1 est un peptide intestin/cerveau qui est sécrété par les cellules L entéroendocrines de la muqueuse intestinale en réponse et proportionnellement à la stimulation nutritionnelle de l'intestin, et qui supprime l'apport alimentaire en agissant sur les récepteurs dans les zones clés du cerveau qui régulent l'énergie. équilibre (p. ex. hypothalamus et cerveau postérieur) (34-37). Chez l'homme, l'administration de GLP-1 réduit la prise alimentaire et augmente la satiété de manière dose-dépendante (37). On pense que l'obésité chez les personnes atteintes de BP, ainsi que la prise de poids induite par les psychotropes, sont dues en partie à l'augmentation de l'apport alimentaire (2). Il est donc possible que l'injection sc de liraglutide 3,0 mg réduise la prise alimentaire chez les patients obèses atteints de BP, réduisant ainsi le poids corporel.

Deuxièmement, les résultats précliniques et cliniques préliminaires suggèrent que l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg pourrait être efficace pour la prise de poids induite par les antipsychotiques et l'obésité induite par les antipsychotiques (38). Ainsi, il a été démontré que le liraglutide produit une perte de poids dans des modèles animaux de prise de poids induite par l'olanzapine. Dans l'une de ces études, le liraglutide a également produit des effets de type antidépresseur. (En effet, d'autres études animales suggèrent que le liraglutide pourrait avoir des propriétés antipsychotiques. Dans le seul cas publié d'utilisation du liraglutide chez une patiente atteinte d'IMS, une femme obèse (IMC 33,5=mg/kg2) de 60 ans atteinte de schizophrénie traitée par la clozapine, le liraglutide (1,8mg/jour) a entraîné une perte de poids soutenue de 7,7 kg (une réduction de 8,7 % du poids corporel) sur deux ans. Le liraglutide a été bien toléré et il n'y a eu aucun événement indésirable psychiatrique (c'est-à-dire que la schizophrénie du patient est restée stable). Dans notre propre centre, nous avons traité une femme de 32 ans atteinte d'un trouble schizo-affectif, de type bipolaire et d'obésité (IMC = 36 mg/kg2) recevant un dépôt et deux antipsychotiques oraux avec liraglutide 3,0 mg sc injection et, à ce jour, elle a perdu 7,5 kg (une réduction de 8,3 % du poids corporel) sur une période de 4 mois. Elle rapporte que l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg a réduit sa faim et amélioré sa satiété. Elle a bien toléré l'injection sc de liraglutide 3,0 mg et n'a eu aucune difficulté à se faire les injections, ses symptômes psychologiques sont restés stables et il n'y a eu aucun effet psychiatrique indésirable. En effet, sa dyskinésie tardive légère s'est beaucoup améliorée

Troisièmement, par rapport à d'autres agents amaigrissants, l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg présente un profil d'effets indésirables psychiatriques et cardiovasculaires favorable. En ce qui concerne les événements psychiatriques, dans les essais cliniques pivots sur le liraglutide à 3,0 mg par voie sous-cutanée, 6 (0,2 %) des 3384 patients traités par liraglutide à 3,0 mg par voie sous-cutanée ont eu des idées suicidaires (l'un de ces individus a fait une tentative de suicide) contre aucun des 1941 patients sous placebo -patients traités. De plus, 2,4 % des personnes ayant reçu l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg souffraient d'insomnie et 2,0 % d'anxiété, comparativement à 1,7 % et 1,6 %, respectivement, des personnes ayant reçu le placebo. À l'inverse, la lorcasérine (Belviq®) était associée à une euphorie (0,2 % contre < 0,1 % pour le placebo) et est contre-indiquée chez les patients recevant des médicaments sérotoninergiques (et de nombreux psychotropes améliorent la fonction de la sérotonine). L'association phénermine/topiramate (Qsymia®), à la dose la plus élevée approuvée, était associée à l'insomnie (11,1 % contre 5,8 % pour le placebo), la dépression/les problèmes d'humeur (7,6 % contre 3,4 % pour le placebo) et l'anxiété (7,9 % contre 2,6 %). % pour le placebo). De plus, l'un des composants de Qsymia®, le topiramate, est associé à des tendances suicidaires. L'association bupropion/naltrexone (Contrave®), à la dose la plus élevée recommandée, était associée à l'insomnie (9,2 % vs 5,9 % pour le placebo), l'anxiété (4,2 % vs 2,8 % pour le placebo) et l'irritabilité (2,6 % vs 1,8 % pour le placebo) . De plus, il existe des rapports de composants de ces derniers médicaments (par exemple, la phentermine et le bupropion) provoquant des événements psychiatriques indésirables graves, tels que la manie et la psychose. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg pourrait être le moins susceptible de ces médicaments de gestion du poids d'exacerber les symptômes psychiatriques chez les personnes atteintes de BP. En effet, il a été rapporté que les analogues du GLP-1 produisaient un bien-être amélioré chez les patients diabétiques.

Prises ensemble, ces données appuient l'hypothèse selon laquelle l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg réduira le poids corporel et améliorera les variables métaboliques chez les patients obèses ou en surpoids atteints de BP sans aggraver les symptômes psychiatriques. Nous prévoyons que l'injection sc de liraglutide à 3,0 mg affichera une plus grande efficacité par rapport au placebo dans la diminution du poids corporel chez les patients atteints de BP qui sont obèses ou en surpoids. Pour prouver cette hypothèse, nous mènerons un essai clinique monocentrique, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles et à 2 bras sur l'injection de liraglutide 3,0 mg sc chez 60 patients ambulatoires obèses ou en surpoids avec une tension artérielle stable. Nous avons choisi la PA plutôt qu'un autre SMI car c'est le SMI le plus courant (plus fréquent que la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif) et qu'il a une association particulièrement forte avec l'obésité.

CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE

Hypothèse(s) d'étude :

La question centrale de la recherche est de savoir si l'injection sc de liraglutide 3,0 mg est efficace pour réduire le poids corporel chez les patients obèses ou en surpoids atteints de BP. Nous émettons l'hypothèse que l'injection sc de liraglutide 3,0 mg sera un traitement efficace, sûr et bien toléré pour la perte de poids chez les patients obèses ou en surpoids avec une tension artérielle stable. Nous prévoyons que l'injection sc de liraglutide 3,0 mg affichera une plus grande efficacité par rapport au placebo dans la diminution du poids corporel chez les patients atteints de BP qui sont en surpoids ou obèses sans augmenter les événements indésirables psychiatriques. Nous prévoyons également que l'injection sc de liraglutide 3,0 mg produira un plus grand pourcentage de patients qui perdent ≥ 5 % de leur poids corporel initial et améliorera l'IMC, le tour de taille, les taux de lipides et de glucose à jeun, les taux d'HgA1c et les mesures de la psychopathologie alimentaire.

Points de terminaison :

Le critère d'évaluation principal sera le changement en pourcentage du poids corporel entre la ligne de base (semaine 0) et la semaine 40/arrêt précoce (ET) (voir le tableau 1 pour un calendrier des évaluations). Les critères d'évaluation secondaires incluront la proportion de participants qui perdent ≥ 5 % de leur poids corporel initial et le changement par rapport au niveau initial du poids corporel (kg), de l'IMC, du tour de taille et des variables métaboliques (lipides et glucose à jeun, et taux d'HgA1c). Les critères d'évaluation secondaires exploratoires seront le changement par rapport au niveau de référence de la psychopathologie de l'alimentation, évalué avec le questionnaire alimentaire à trois facteurs (TFEQ) et l'échelle de frénésie alimentaire (BES). Les critères d'évaluation de l'innocuité évalués à chaque visite d'étude seront l'examen de l'état mental, les échelles administrées cliniquement qui évaluent la psychopathologie (échelle CGI-BP [sous-échelles de gravité et d'amélioration], YMRS, MADRS et CSSRS), les signes vitaux et les événements indésirables déterminés par l'examen clinique. interview. Des tests de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations seront obtenus lors du dépistage, semaine 8, semaine 16/ET et semaine 40/ET. La conformité sera évaluée à chaque visite avec inspection des stylos multidoses retournés. Les interactions potentielles entre le liraglutide et les médicaments psychiatriques seront surveillées et enregistrées sur le formulaire d'interaction médicamenteuse potentielle (voir p. 28).

Type d'étude:

Il s'agit d'une étude d'efficacité et d'innocuité monocentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, à deux bras, à groupes parallèles, à dose fixe, comprenant 3 phases : une période de dépistage de 3 à 27 jours ; une période de traitement randomisée en double aveugle de 40 semaines (4 semaines de titration de la dose et 36 semaines de maintien de la dose) ; et une période de suivi d'une semaine (arrêt du médicament). L'objectif de la phase de traitement en aveugle de 40 semaines est d'établir l'efficacité de l'injection sc de liraglutide 3,0 mg pour la perte de poids chez les patients obèses ayant une TA stable.

Population étudiée :

Nous prévoyons de dépister environ 90 sujets afin de randomiser 60 sujets dans un rapport 1: 1 pour le médicament ou le placebo. Les patients seront recrutés au Lindner Center of HOPE, Mason, OH, affilié au Collège de médecine de l'Université de Cincinnati. Les patients seront recrutés sur recommandation d'un clinicien et par annonce.

Les participants comprendront 60 patients ambulatoires avec un diagnostic DSM-5 de BP stable, qui sont obèses ou en surpoids avec au moins une comorbidité liée au poids, et qui ont reçu un régime psychotrope stable au cours des trois derniers mois. Les comorbidités liées au poids à inclure seront l'hypertension, le diabète de type 2 et la dyslipidémie. Les médicaments psychotropes autorisés pour la tension artérielle comprennent les stabilisateurs de l'humeur (lithium, valproate et lamotrigine), les antipsychotiques (asénapine, aripiprazole, cariprazine, chlorpromazine, clozapine, halopéridol, loxapine, olanzapine, palipéridone, perphénazine, quétiapine, respéridone, thiothixène, trifluopérazine ou ziprasidone ), des antidépresseurs et des anxiolytiques (benzodiazépines, gabapentine ou prégabaline et buspirone). La TA stable sera définie sur le plan opérationnel comme un score CGI-BP-Sévérité de 1 à 3 (1 = normal, pas du tout ; 2 = malade mental limite ; 3 = légèrement malade) ; un score YMRS ≤12 ; un score MADRS ≤ 19, et l'absence de tendances suicidaires et de psychose cliniquement significatives. Les participants doivent être âgés de 18 à 65 ans, être en mesure de fournir un consentement éclairé et, s'ils sont de sexe féminin, être ménopausés, chirurgicalement incapables de procréer ou pratiquer une ou plusieurs méthodes de contraception médicalement acceptables (par exemple, méthode hormonale, dispositif intra-utérin) pour au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude et tout au long de l'étude. Les critères d'exclusion incluent les sujets ayant reçu un diagnostic de démence, d'un trouble psychotique ou dépressif ou d'un trouble lié à l'utilisation de substances au cours des trois derniers mois ; ceux qui présentent des caractéristiques psychotiques cliniquement significatives ou des idées suicidaires ; ceux qui ont des maladies médicales générales graves ou instables ; ceux qui ont des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ; ceux qui sont allergiques ou qui ont démontré une hypersensibilité au liraglutide 3,0 mg injection sc ou à l'un de ses composants ; et les femmes enceintes, qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes. Les critères d'entrée spécifiques sont énumérés ci-dessous.