Saxenda® bei adipösen oder übergewichtigen Patienten mit stabiler bipolarer Störung (vom Prüfarzt initiiert)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG:

Fettleibigkeit ist bei Personen mit schwerer psychischer Erkrankung (SMI) weit verbreitet, insbesondere bei Personen mit bipolarer Störung (BP) (1-5). Es wird geschätzt, dass 45-55 % der Menschen mit SMI fettleibig sind, was 1,5- bis 2-mal häufiger zu Fettleibigkeit bei Menschen mit SMI führt als in der Allgemeinbevölkerung. Tatsächlich waren in einer kürzlich durchgeführten pragmatischen Lithiumstudie, die bei BP durchgeführt wurde, 69 % der Probanden übergewichtig oder fettleibig. Obwohl der genaue Mechanismus, der der Beziehung zwischen Adipositas und SMI zugrunde liegt, unbekannt ist, wird angenommen, dass er multifaktoriell ist und genetische Faktoren, intrinsische Merkmale von SMI (z. Wirkung der meisten Psychopharmaka, die zur Behandlung von SMI verwendet werden.

Wichtig ist, dass angenommen wird, dass Fettleibigkeit zu der gut dokumentierten erhöhten Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) bei Patienten mit BP beiträgt. Daher könnte eine Gewichtsreduktion bei fettleibigen Menschen mit BP wichtig sein, um ihre Morbidität und Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. Diabetes und metabolisches Syndrom) zu reduzieren. Umgekehrt ist das Vorliegen von Adipositas bei Patienten mit BP mit einem schwereren Krankheitsverlauf, einer geringeren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (18), einer Verringerung des grauen und weißen Volumens des Gehirns (19, 20) und einer Nichteinhaltung verbunden Antipsychotische Medikamente. Tatsächlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine erfolgreiche Behandlung von Fettleibigkeit bei Patienten mit BP sowohl der psychischen als auch der körperlichen Gesundheit zugute kommen könnte. Es ist daher zwingend erforderlich, dass Fettleibigkeit bei Patienten mit BP im Mittelpunkt der Behandlung steht.

Umfassende verhaltensbezogene Gewichtsmanagementprogramme haben eine gewisse Wirksamkeit bei Adipositas bei Patienten mit SMI gezeigt, aber der Gewichtsverlust ist bestenfalls bescheiden und solche Programme sind schwierig umzusetzen und nicht allgemein verfügbar. Es wurde gezeigt, dass mehrere Medikamente die durch Psychopharmaka verursachte Gewichtszunahme mildern, insbesondere Metformin und Topiramat, aber viele Patienten sprechen entweder nicht auf diese Mittel an oder sind nicht in der Lage, sie zu vertragen. Wichtig ist, dass die Wirksamkeit und Sicherheit neu verfügbarer Mittel zur Gewichtsabnahme bei Menschen mit SMI nicht bewertet wurden.

Im Dezember 2014 genehmigte die U.S. Food and Drug Administration Liraglutid [rDNA-Ursprung] 3 mg/Tag subkutane [sc] Injektion) (Saxenda®) als Behandlungsoption für die chronische Gewichtskontrolle bei Personen mit Adipositas. Das Medikament ist für die Anwendung bei Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 oder mehr (Adipositas) oder Erwachsenen mit einem BMI von 27 oder mehr (Übergewicht) zugelassen, die mindestens eine gewichtsbedingte Komorbidität wie Bluthochdruck haben Typ 2 Diabetes oder Dyslipidämie in Kombination mit kalorienreduzierter Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität. Liraglutid ist ein Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist. Saxenda® und Victoza® enthalten denselben Wirkstoff (Liraglutid) in unterschiedlichen Dosierungen (3 mg bzw. 1,8 mg). Im Gegensatz zu Victoza® ist Saxenda® jedoch nicht zur Behandlung von Typ-2-Diabetes indiziert, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxenda® zur Behandlung von Diabetes nicht erwiesen ist.

Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass Liraglutid 3,0 mg sc Injektion (Saxenda®) in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität eine nützliche Gewichtsabnahmebehandlung für Patienten mit BP wäre, die übergewichtig oder fettleibig sind.

Erstens ist GLP-1 ein Darm-/Gehirn-Peptid, das von enteroendokrinen L-Zellen der Darmschleimhaut als Reaktion und proportional zur Nährstoffstimulation des Darms ausgeschieden wird und die Nahrungsaufnahme unterdrückt, indem es auf Rezeptoren in Schlüsselbereichen des Gehirns einwirkt, die die Energie regulieren Gleichgewicht (z. B. Hypothalamus und Hinterhirn) (34-37). Beim Menschen reduziert die Gabe von GLP-1 dosisabhängig die Nahrungsaufnahme und steigert die Sättigung (37). Es wird angenommen, dass Fettleibigkeit bei Menschen mit BP sowie durch Psychopharmaka induzierte Gewichtszunahme teilweise auf eine erhöhte Nahrungsaufnahme zurückzuführen sind (2). Es ist daher möglich, dass Liraglutid 3,0 mg sc zur Injektion die Nahrungsaufnahme bei adipösen Patienten mit BP verringert und dadurch das Körpergewicht reduziert.

Zweitens deuten vorläufige präklinische und klinische Ergebnisse darauf hin, dass Liraglutid 3,0 mg subkutan als Injektion bei Antipsychotika-induzierter Gewichtszunahme und Antipsychotika-induzierter Fettleibigkeit wirksam sein könnte (38). So wurde gezeigt, dass Liraglutid in Tiermodellen mit Olanzapin-induzierter Gewichtszunahme zu Gewichtsverlust führt. In einer dieser Studien führte Liraglutid auch zu antidepressiven Wirkungen. (In der Tat deuten andere Tierstudien darauf hin, dass Liraglutid antipsychotische Eigenschaften haben könnte. In dem einzigen veröffentlichten Fall der Anwendung von Liraglutid bei einem Patienten mit SMI, einer adipösen (BMI 33,5 = mg/kg2) 60-jährigen Frau mit Schizophrenie, die mit Clozapin behandelt wurde, führte Liraglutid (1,8 mg/Tag) zu einem anhaltenden Gewichtsverlust von 7,7 kg (eine Verringerung des Körpergewichts um 8,7 %) über zwei Jahre. Liraglutid wurde gut vertragen und es traten keine psychiatrischen Nebenwirkungen auf (d. h. die Schizophrenie des Patienten blieb stabil). In unserem eigenen Zentrum haben wir eine 32-jährige Frau mit schizoaffektiver Störung, bipolarem Typ und Adipositas (BMI = 36 mg/kg2) behandelt, die ein Depot und zwei orale Antipsychotika mit Liraglutid 3,0 mg sc Injektion erhalten hat, und bis heute sie hat über einen Zeitraum von 4 Monaten 7,5 kg abgenommen (eine Verringerung des Körpergewichts um 8,3 %). Sie berichtet, dass die Liraglutid-3,0-mg-sc-Injektion ihren Hunger reduziert und ihr Sättigungsgefühl verbessert hat. Sie hat die Injektion von Liraglutid 3,0 mg sc gut vertragen und hatte keine Schwierigkeiten, sich die Injektionen selbst zu geben, ihre psychischen Symptome blieben stabil und es traten keine nachteiligen psychiatrischen Wirkungen auf. Tatsächlich hat sich ihre leichte tardive Dyskinesie stark gebessert

Drittens hat Liraglutid 3,0 mg sc Injektion im Vergleich zu anderen Mitteln zur Gewichtsabnahme ein günstiges psychiatrisches und kardiovaskuläres Nebenwirkungsprofil. In Bezug auf psychiatrische Ereignisse hatten in den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Liraglutid 3,0 mg sc Injektion 6 (0,2 %) von 3384 mit Liraglutid 3,0 mg sc Injektion behandelten Patienten Suizidgedanken (eine dieser Personen unternahm einen Suizidversuch), verglichen mit keinem der Placebo von 1941 -behandelte Patienten. Darüber hinaus litten 2,4 % der Empfänger von Liraglutid 3,0 mg sc unter Schlaflosigkeit und 2,0 % unter Angstzuständen, verglichen mit 1,7 % bzw. 1,6 % der Placeboempfänger. Umgekehrt war Lorcaserin (Belviq®) mit Euphorie verbunden (0,2 % vs. < 0,1 % bei Placebo) und ist bei Patienten kontraindiziert, die serotonerge Medikamente erhalten (und viele Psychopharmaka verstärken die Serotoninfunktion). Die Phenermin/Topiramat-Kombination (Qsymia®) war in der höchsten zugelassenen Dosis mit Schlaflosigkeit (11,1 % vs. 5,8 % für Placebo), Depression/Stimmungsproblemen (7,6 % vs. 3,4 % für Placebo) und Angstzuständen (7,9 % vs. 2,6 %) verbunden % für Placebo). Darüber hinaus wird einer der Bestandteile von Qsymia®, Topiramat, mit Suizidalität in Verbindung gebracht. Die Bupropion/Naltrexon-Kombination (Contrave®) war bei der höchsten empfohlenen Dosis mit Schlaflosigkeit (9,2 % vs. 5,9 % für Placebo), Angstzuständen (4,2 % vs. 2,8 % für Placebo) und Reizbarkeit (2,6 % vs. 1,8 % für Placebo) verbunden. . Darüber hinaus gibt es Berichte über Bestandteile dieser letzteren Medikamente (z. B. Phentermin und Bupropion), die schwerwiegende unerwünschte psychiatrische Ereignisse wie Manie und Psychose verursachen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die subkutane Injektion von Liraglutid 3,0 mg das unwahrscheinlichste dieser Medikamente zur Gewichtskontrolle ist, das psychiatrische Symptome bei Menschen mit BP verschlimmert. Tatsächlich wurde berichtet, dass GLP-1-Analoga bei Patienten mit Diabetes ein verbessertes Wohlbefinden hervorrufen.

Zusammengenommen stützen diese Daten die Hypothese, dass die Injektion von 3,0 mg Liraglutid sc das Körpergewicht reduziert und die metabolischen Variablen bei adipösen oder übergewichtigen Patienten mit BP verbessert, ohne die psychiatrischen Symptome zu verschlimmern. Wir gehen davon aus, dass Liraglutid 3,0 mg sc zur Injektion eine größere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung des Körpergewichts bei fettleibigen oder übergewichtigen Patienten mit BP zeigen wird. Um diese Hypothese zu beweisen, werden wir eine monozentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, zweiarmige klinische Studie mit parallelen Gruppen zur subkutanen Injektion von 3,0 mg Liraglutid bei 60 fettleibigen oder übergewichtigen ambulanten Patienten mit stabilem Blutdruck durchführen. Wir haben BP anstelle eines anderen SMI gewählt, weil es der häufigste SMI ist (häufiger als Schizophrenie oder schizoaffektive Störung) und eine besonders starke Assoziation mit Fettleibigkeit aufweist.

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN

Studienhypothese(n):

Die zentrale Forschungsfrage ist, ob Liraglutid 3,0 mg sc zur Reduktion des Körpergewichts bei adipösen oder übergewichtigen Patienten mit BP wirksam ist. Wir gehen davon aus, dass Liraglutid 3,0 mg sc Injektion eine wirksame, sichere und gut verträgliche Behandlung zur Gewichtsabnahme bei adipösen oder übergewichtigen Patienten mit stabilem Blutdruck sein wird. Wir gehen davon aus, dass Liraglutid 3,0 mg sc Injektion eine größere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Körpergewichts bei übergewichtigen oder fettleibigen Patienten mit BP zeigen wird, ohne dass die psychiatrischen Nebenwirkungen zunehmen. Wir sagen auch voraus, dass die Liraglutid-3,0-mg-sc-Injektion zu einem größeren Prozentsatz von Patienten führen wird, die ≥ 5 % des Ausgangskörpergewichts verlieren, und den BMI, den Taillenumfang, die Lipid- und Glukosespiegel im Nüchternzustand, die HgA1c-Spiegel und die Messwerte der Esspsychopathologie verbessern.

Endpunkte:

Der primäre Endpunkt ist die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von Baseline (Woche 0) bis Woche 40/Early Termination (ET) (siehe Tabelle 1 für einen Bewertungsplan). Zu den sekundären Endpunkten gehören der Anteil der Teilnehmer, die ≥ 5 % des Ausgangskörpergewichts verlieren, und die Veränderung des Körpergewichts (kg), des BMI, des Taillenumfangs und der Stoffwechselvariablen (Nüchtern-Lipide und -Glukose sowie HgA1c-Werte) gegenüber dem Ausgangswert. Explorative sekundäre Endpunkte sind die Änderung der Esspsychopathologie gegenüber dem Ausgangswert, bewertet mit dem Drei-Faktor-Fragebogen zum Essen (TFEQ) und der Binge-Eating-Skala (BES). Sicherheitsendpunkte, die bei jedem Studienbesuch bewertet werden, sind die Untersuchung des mentalen Status, klinisch angewandte Skalen zur Bewertung der Psychopathologie (CGI-BP-Skala [sowohl Schweregrad- als auch Verbesserungs-Subskalen], YMRS, MADRS und CSSRS), Vitalfunktionen und unerwünschte Ereignisse, die klinisch bestimmt werden Interview. Labortests und 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKGs) werden beim Screening in Woche 8, Woche 16/ET und Woche 40/ET erhalten. Die Einhaltung wird bei jedem Besuch durch Inspektion der zurückgegebenen Mehrdosis-Pens bewertet. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Liraglutid und psychiatrischen Medikamenten werden überwacht und auf dem Formular „Potential Drug Interaction“ aufgezeichnet (siehe Seite 28).

Studientyp:

Dies ist eine monozentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, zweiarmige Parallelgruppen-Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit fester Dosis und drei Phasen: eine Screening-Periode von 3 bis 27 Tagen; eine 40-wöchige randomisierte, doppelblinde Behandlungsphase (4 Wochen Dosistitration und 36 Wochen Dosiserhaltung); und eine 1-wöchige Nachbeobachtungsperiode (Medikamentenabbruch). Der Zweck der 40-wöchigen verblindeten Behandlungsphase besteht darin, die Wirksamkeit der subkutanen Injektion von Liraglutid 3,0 mg zur Gewichtsabnahme bei adipösen Patienten mit stabilem Blutdruck festzustellen.

Studienpopulation:

Wir gehen davon aus, etwa 90 Probanden zu screenen, um 60 Probanden in einem Verhältnis von 1:1 zu einem Medikament oder Placebo zu randomisieren. Die Patienten werden vom Lindner Center of HOPE, Mason, OH, einer Tochtergesellschaft des University of Cincinnati College of Medicine, rekrutiert. Die Patienten werden durch Überweisung durch den Arzt und Werbung rekrutiert.

Zu den Teilnehmern gehören 60 ambulante Patienten mit einer stabilen DSM-5-Diagnose von BP, die fettleibig oder übergewichtig mit mindestens einer gewichtsbedingten Komorbidität sind und die in den letzten drei Monaten eine stabile psychotrope Therapie erhalten haben. Die einzubeziehenden gewichtsbezogenen Komorbiditäten sind Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes und Dyslipidämie. Zugelassene psychotrope Medikamente für BP umfassen Stimmungsstabilisatoren (Lithium, Valproat und Lamotrigin), Antipsychotika (Asenapin, Aripiprazol, Cariprazin, Chlorpromazin, Clozapin, Haloperidol, Loxapin, Olanzapin, Paliperidon, Perphenazin, Quetiapin, Resperidon, Thiothixen, Trifluoperazin oder Ziprasidon ), Antidepressiva und Anxiolytika (Benzodiazepine, Gabapentin oder Pregabalin und Buspiron). Stabiler Blutdruck wird operativ als CGI-BP-Severity-Score von 1 bis 3 definiert (1 = normal, überhaupt nicht; 2 = grenzwertig psychisch krank; 3 = leicht krank); ein YMRS-Score ≤12; ein MADRS-Score ≤ 19 und das Fehlen von klinisch signifikanter Suizidalität und Psychose. Die Teilnehmerinnen müssen zwischen 18 und 65 Jahre alt sein, ihre Einverständniserklärung abgeben können und, falls weiblich, postmenopausal sein, chirurgisch gebärfähig sein oder eine medizinisch akzeptable(n) Verhütungsmethode(n) anwenden (z. B. hormonelle Methode, Intrauterinpessar). mindestens 1 Monat vor Studienbeginn und während des gesamten Studiums. Zu den Ausschlusskriterien gehören Probanden mit einer lebenslangen DSM-5-Achse-I-Diagnose von Demenz, einer psychotischen oder depressiven Störung oder einer Substanzgebrauchsstörung innerhalb der letzten drei Monate; diejenigen mit klinisch signifikanten psychotischen Merkmalen oder Selbstmordgedanken; Menschen mit schweren oder instabilen allgemeinen medizinischen Erkrankungen; diejenigen mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkrebs oder multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom Typ 2; Personen, die allergisch gegen Liraglutid 3,0 mg sc Injektion oder einen seiner Bestandteile sind oder eine Überempfindlichkeit gegenüber Liraglutid gezeigt haben; und Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Spezifische Einreisekriterien sind unten aufgeführt.