Saxenda® elhízott vagy túlsúlyos, stabil bipoláris zavarban szenvedő betegeknél (a nyomozó által kezdeményezett)

HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG:

Az elhízás gyakori a súlyos mentális betegségben (SMI), különösen a bipoláris zavarban (BP) szenvedők körében (1-5). Becslések szerint az SMI-ben szenvedők 45-55%-a elhízott, így az elhízás 1,5-2-szer gyakoribb az SMI-ben szenvedők körében, mint az általános lakosság körében. Valójában a közelmúltban, a BP-ben végzett pragmatikus lítium-vizsgálatban az alanyok 69%-a volt túlsúlyos vagy elhízott. Bár az elhízás és az SMI közötti kapcsolat mögött meghúzódó pontos mechanizmus nem ismert, úgy gondolják, hogy többtényezős, genetikai tényezőket, az SMI belső jellemzőit (pl. túlevés, helytelen táplálkozási választások, mozgásszegény életmód és alvászavarok) és a testsúly- az SMI kezelésére használt legtöbb pszichotróp gyógyszer hatása.

Fontos, hogy az elhízásról úgy gondolják, hogy hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) által okozott, jól dokumentált megnövekedett halálozáshoz a vérnyomásban szenvedők körében. Így a BP-ben szenvedő elhízott emberek súlyának csökkentése fontos lehet a szív- és érrendszeri betegségek és más elhízással kapcsolatos állapotok (például cukorbetegség és metabolikus szindróma) okozta morbiditás és mortalitás csökkentése szempontjából. Ezzel szemben a BP-ben szenvedő betegek elhízása a betegség súlyosabb lefolyásával, az egészséggel összefüggő alacsonyabb életminőséggel (18), az agy szürke és fehér térfogatának csökkenésével (19, 20), valamint a kezelés be nem tartásával jár. antipszichotikus gyógyszerek. Valójában azt feltételezték, hogy az elhízás sikeres kezelése a BP-ben szenvedőknél előnyös lehet a mentális és a fizikai egészségnek is. Ezért elengedhetetlen, hogy az elhízás a kezelés középpontjában álljon a vérnyomásban szenvedőknél.

Az átfogó viselkedési súlykontroll-programok bizonyos hatékonyságot mutattak az SMI-ben szenvedő betegek elhízásában, de a fogyás a legjobb esetben is szerény, és az ilyen programok nehezen kivitelezhetők és nem széles körben elérhetők. Számos gyógyszerről kimutatták, hogy csökkenti a pszichotróp hatások által kiváltott súlygyarapodást, különösen a metformin és a topiramát, de sok beteg vagy nem reagál ezekre a szerekre, vagy nem tolerálja azokat. Fontos, hogy az újonnan elérhető súlycsökkentő szerek hatékonyságát és biztonságosságát SMI-ben szenvedő betegeknél nem értékelték.

2014 decemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyta a liraglutid [rDNS eredetű] 3 mg/nap szubkután [sc] injekciót) (Saxenda®), mint kezelési lehetőséget az elhízott egyének krónikus testsúlykezelésére. A gyógyszer 30-as vagy annál nagyobb testtömeg-indexű (BMI) felnőtteknél (elhízás) vagy 27 vagy annál nagyobb BMI-vel rendelkező felnőtteknél (túlsúly) engedélyezett, akiknél legalább egy súlyfüggő társbetegségük van, mint például magas vérnyomás, 2 cukorbetegség vagy diszlipidémia, csökkentett kalóriatartalmú étrenddel és fokozott fizikai aktivitással kombinálva. A liraglutid egy glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista. A Saxenda® és a Victoza® ugyanazt a hatóanyagot (liraglutid) tartalmazza különböző dózisokban (3 mg, illetve 1,8 mg). A Victoza®-val ellentétben azonban a Saxenda® nem javallt 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, mivel a Saxenda® biztonságosságát és hatékonyságát a cukorbetegség kezelésében nem igazolták.

Számos bizonyíték utal arra, hogy a liraglutid 3,0 mg sc injekció (Saxenda®) csökkentett kalóriatartalmú diétával és fokozott fizikai aktivitással kombinálva hasznos súlycsökkentő kezelést jelenthet a túlsúlyos vagy elhízott vérnyomásban szenvedő betegek számára.

Először is, a GLP-1 egy bél/agy peptid, amely a bélnyálkahártya enteroendokrin L-sejtjeiből választódik ki a bél tápanyag-stimulációjával reagálva és arányosan, és amely elnyomja a táplálékfelvételt azáltal, hogy az agy kulcsfontosságú területein lévő receptorokra hat, amelyek szabályozzák az energiát. egyensúly (pl. hipotalamusz és hátsó agy) (34-37). Emberben a GLP-1 adagolása dózisfüggő módon csökkenti a táplálékfelvételt és növeli a jóllakottságot (37). A vérnyomásos betegek elhízását, valamint a pszichotróp okozta súlygyarapodást részben a megnövekedett táplálékfelvételnek köszönhetik (2). Így lehetséges, hogy a liraglutid 3,0 mg sc injekció csökkenti a táplálékfelvételt az elhízott, BP-ben szenvedő betegeknél, ezáltal csökkenti a testsúlyt.

Másodszor, az előzetes preklinikai és klinikai eredmények azt sugallják, hogy a 3,0 mg liraglutid sc injekció hatásos lehet az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás és az antipszichotikumok által kiváltott elhízás esetén (38). Így a liraglutidról kimutatták, hogy súlycsökkenést idéz elő az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás állatmodelljeiben. Az egyik ilyen vizsgálatban a liraglutid antidepresszáns-szerű hatásokat is kifejtett. (Más állatkísérletek azt sugallják, hogy a liraglutidnak antipszichotikus tulajdonságai lehetnek. A liraglutid alkalmazásának egyetlen publikált esetében SMI-ben szenvedő betegnél, egy elhízott (BMI 33,5=mg/kg2) 60 éves skizofréniás nőnél, akit klozapinnal kezeltek, liraglutiddal (1,8 mg/nap) tartósan 7,7-es súlycsökkenést produkált. kg (8,7%-os testtömeg-csökkenés) két év alatt. A liraglutidot jól tolerálták, és nem voltak pszichiátriai mellékhatások (azaz a beteg skizofréniája stabil maradt). Saját központunkban egy 32 éves, skizoaffektív rendellenességben, bipoláris típusban és elhízással (BMI=36 mg/kg2) szenvedő nőt kezeltünk, aki egy depót és két orális antipszichotikumot kapott 3,0 mg liraglutid sc injekcióval, és a mai napig 7,5 kg-ot fogyott (8,3%-os testtömeg-csökkenés) 4 hónap alatt. Beszámolt arról, hogy a 3,0 mg liraglutid sc injekció csökkentette az éhségét és javította a jóllakottságát. A 3,0 mg-os liraglutid sc injekciót jól tolerálta, és nem okozott nehézséget az injekció beadásával, pszichés tünetei stabilak maradtak, és nem voltak káros pszichiátriai hatások. Valójában enyhe tardív diszkinéziája sokkal javult

Harmadszor, a többi súlycsökkentő szerhez képest a 3,0 mg liraglutid sc injekció kedvező pszichiátriai és kardiovaszkuláris mellékhatásprofillal rendelkezik. Ami a pszichiátriai eseményeket illeti, a pivotális, 3,0 mg-os liraglutid szubkután injekciós klinikai vizsgálatokban 3384, 3,0 mg liraglutiddal szubkután injekcióval kezelt beteg közül 6-nak (0,2%) volt öngyilkossági gondolata (ezek közül egy személy öngyilkossági kísérletet tett), míg az 1941-es placebót egynél sem. - kezelt betegek. Ezenkívül a 3,0 mg liraglutidot szubkután injekcióban részesülők 2,4%-ánál volt álmatlanság és 2,0%-ánál szorongás, szemben a placebót kapók 1,7%-ával, illetve 1,6%-ával. Ezzel szemben a lorcaserin (Belviq®) eufóriával járt (0,2% vs. <0,1% a placebónál), és ellenjavallt szerotonerg gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél (és sok pszichotróp szer fokozza a szerotonin funkciót). A fenermin/topiramát kombináció (Qsymia®) a legnagyobb jóváhagyott dózisban álmatlansággal (11,1% vs 5,8% placebóval), depresszióval/hangulati problémákkal (7,6% vs 3,4% placebóval) és szorongással (7,9% vs 2,6) társult. % placebo esetén). Ezenkívül a Qsymia® egyik összetevője, a topiramát öngyilkossággal jár. A bupropion/naltrexon kombináció (Contrave®) a legmagasabb ajánlott dózis mellett álmatlanságot (9,2% vs 5,9% placebónál), szorongást (4,2% vs 2,8% placebónál) és ingerlékenységet (2,6% vs 1,8% placebónál) társult. . Ezenkívül beszámoltak az utóbbi gyógyszerek összetevőiről (pl. fentermin és bupropion), amelyek súlyos nemkívánatos pszichiátriai eseményeket, például mániát és pszichózist okoznak. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 3,0 mg-os liraglutid sc injekció a legkevésbé valószínű, hogy ezek a súlycsökkentő gyógyszerek súlyosbítják a pszichiátriai tüneteket a vérnyomásban szenvedő betegeknél. Valójában a GLP-1 analógokról beszámoltak arról, hogy javítják a cukorbetegek jólétét.

Összességében ezek az adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a 3,0 mg liraglutid sc injekció csökkenti a testsúlyt és javítja az anyagcsere-változókat elhízott vagy túlsúlyos vérnyomású betegeknél anélkül, hogy a pszichiátriai tünetek rosszabbodnának. Azt jósoljuk, hogy a 3,0 mg-os liraglutid sc injekció nagyobb hatékonyságot mutat a placebóhoz képest az elhízott vagy túlsúlyos BP-ben szenvedő betegek testtömegének csökkentésében. Ennek a hipotézisnek a bizonyítására egyközpontos, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, párhuzamos csoportos, 2 karból álló klinikai vizsgálatot végzünk 3,0 mg liraglutid sc injekcióval 60 elhízott vagy túlsúlyos, stabil vérnyomású ambuláns betegen. A BP-t választottuk egy másik SMI helyett, mert ez a leggyakoribb SMI (gyakoribb, mint a skizofrénia vagy a skizoaffektív rendellenesség), és különösen erős összefüggésben áll az elhízással.

A KUTATÁS TERVEZÉSE ÉS MÓDSZEREI

Tanulmányi hipotézis(ek):

A központi kutatási kérdés az, hogy a 3,0 mg-os liraglutid sc injekció hatékony-e az elhízott vagy túlsúlyos BP-ben szenvedő betegek testtömegének csökkentésében. Feltételezzük, hogy a 3,0 mg liraglutid sc injekció hatékony, biztonságos és jól tolerálható kezelési módszer lesz a stabil vérnyomású, elhízott vagy túlsúlyos betegek fogyásában. Azt jósoljuk, hogy a 3,0 mg-os liraglutid sc injekció a placebóhoz képest nagyobb hatékonyságot mutat a túlsúlyos vagy elhízott betegek testtömegének csökkentésében, anélkül, hogy fokozná a pszichiátriai mellékhatásokat. Azt is jósoljuk, hogy a 3,0 mg-os liraglutid szubkután injekcióban a betegek nagyobb arányban veszítenek el a kiindulási testtömeg ≥ 5%-át, és javítja a BMI-t, a derékbőséget, az éhgyomri lipid- és glükózszintet, a HgA1c-szintet és az étkezési pszichopatológiai méréseket.

Végpontok:

Az elsődleges végpont a testtömeg százalékos változása a kiindulási értékről (0. hét) a 40. hétre/korai felmondás (ET) (a felmérések ütemezését lásd az 1. táblázatban). A másodlagos végpontok közé tartozik azoknak a résztvevőknek az aránya, akik a kiindulási testtömeg ≥ 5%-át veszítik, és a kiindulási értékhez képest megváltozott a testsúly (kg), a BMI, a derékkörfogat és az anyagcsere-változók (éhgyomri lipidek és glükóz, valamint HgA1c-szint). A feltáró másodlagos végpontok az étkezési pszichopatológia kiindulási állapotától való változás, amelyet a Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) és a Binge Eating Scale (BES) segítségével értékelnek. Az egyes vizsgálati látogatásokon értékelt biztonsági végpontok a mentális állapot vizsgálata, a klinikailag alkalmazott skálák, amelyek értékelik a pszichopatológiát (CGI-BP skála [mind a súlyossági, mind a javulási alskálák], YMRS, MADRS és CSSRS), életjeleket és klinikailag meghatározott mellékhatásokat. interjú. Laboratóriumi teszteket és 12 elvezetéses elektrokardiogramot (EKG) készítenek a 8. héten, a 16/ET héten és a 40. héten a szűréskor. A megfelelőséget minden egyes látogatás alkalmával a visszaküldött többadagos injekciós tollak ellenőrzésével értékelik. A liraglutid és a pszichiátriai gyógyszerek közötti lehetséges kölcsönhatásokat figyelemmel kísérik és rögzítik a Potential Drug Interaction űrlapon (lásd 28. oldal).

Tanulmány típusa:

Ez egy egyközpontú, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, kétkarú, párhuzamos csoportos, fix dózisú hatékonysági és biztonságossági vizsgálat 3 fázissal: 3-27 napos szűrési időszak; 40 hetes randomizált, kettős vak kezelési időszak (4 hét dózistitrálás és 36 hét dózisfenntartás); és egy 1 hetes követési (gyógyszer-megszakítási) időszak. A 40 hetes vakkezelési szakasz célja a 3,0 mg liraglutid sc injekció hatékonyságának megállapítása stabil vérnyomású, elhízott betegek testsúlycsökkentésére.

Vizsgálati populáció:

Körülbelül 90 alany szűrését várjuk annak érdekében, hogy 60 alanyt véletlenszerűen besoroljunk a gyógyszerhez vagy a placebóhoz 1:1 arányban. A betegeket a HOPE (Mason, OH) Lindner Központjából, a Cincinnati Egyetem Orvostudományi Főiskolájának leányvállalatából veszik fel. A betegek felvétele klinikai beutaló és hirdetés alapján történik.

A résztvevők között 60 olyan járóbeteg lesz, akiknek a DSM-5-ös diagnózisa stabil BP, elhízottak vagy túlsúlyosak, és legalább egy súlyfüggő társbetegségük van, és akik az elmúlt három hónapban stabil pszichotróp kezelésben részesültek. A súlyfüggő társbetegségek közé tartozik a magas vérnyomás, a 2-es típusú cukorbetegség és a diszlipidémia. A vérnyomás kezelésére engedélyezett pszichotróp gyógyszerek közé tartoznak a hangulatstabilizátorok (lítium, valproát és lamotrigin), az antipszichotikumok (azenapin, aripiprazol, kariprazin, klórpromazin, klozapin, haloperidol, loxapin, olanzapin, paliperidon, triprason, fluazone, reprasizon, perfenazin, orthekvixtiapzin, ), antidepresszánsok és anxiolitikumok (benzodiazepinek, gabapentin vagy pregabalin és buspiron). A stabil BP-t működési szempontból a CGI-BP súlyossági pontszámaként határozzák meg 1-től 3-ig (1 = normális, egyáltalán nem; 2 = elmebeteg; 3 = enyhén beteg); az YMRS pontszám ≤12; a MADRS pontszám ≤19, és a klinikailag jelentős öngyilkosság és pszichózis hiánya. A résztvevőknek 18 és 65 év közöttieknek kell lenniük, tudniuk kell beleegyezniük, és ha nő, akkor posztmenopauzásnak kell lenniük, műtétileg képtelenek a gyermekvállalásra, vagy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert (pl. hormonális módszert, méhen belüli eszközt) kell alkalmazniuk. legalább 1 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat során. A kizárási kritériumok közé tartoznak azok az alanyok, akiknél az elmúlt három hónapban a DSM-5 I. tengely szerinti demencia, pszichotikus vagy depressziós rendellenesség vagy szerhasználati rendellenesség diagnosztizáltak; klinikailag jelentős pszichotikus tünetekkel vagy öngyilkossági gondolatokkal rendelkezők; súlyos vagy instabil általános egészségügyi betegségekben szenvedők; akiknek személyes vagy családi anamnézisében medulláris pajzsmirigyrák vagy 2-es típusú multiplex endokrin neoplázia szindróma szerepel; azok, akik allergiásak vagy túlérzékenyek a 3,0 mg liraglutid sc injekcióra vagy bármely összetevőjére; és terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó nőstények. Az alábbiakban felsoroljuk a konkrét belépési feltételeket.