Saxenda® hos fede eller overvægtige patienter med stabil bipolar lidelse (investigator påbegyndt)

BAGGRUND OG BETYDNING:

Fedme er almindelig blandt personer med svær psykisk sygdom (SMI), især dem med bipolar lidelse (BP) (1-5). Det anslås, at 45-55% af personer med SMI er overvægtige, hvilket gør fedme 1,5-2 gange mere almindelig blandt dem med SMI end blandt den generelle befolkning. I et nyligt pragmatisk lithiumforsøg udført i BP var 69% af forsøgspersonerne faktisk overvægtige eller fede. Selvom den præcise mekanisme, der ligger til grund for forholdet mellem fedme og SMI, er ukendt, menes den at være multifaktoriel, der involverer genetiske faktorer, iboende træk ved SMI (f.eks. overspisning, dårlige kostvalg, stillesiddende livsstil og søvndysregulering) og vægt- opnår virkninger af det meste af den psykotrope medicin, der bruges til at behandle SMI.

Det er vigtigt, at fedme menes at bidrage til den veldokumenterede forhøjede dødelighed af hjerte-kar-sygdomme (CVD) blandt dem med BP. Vægtreduktion hos overvægtige mennesker med BP kan således være vigtig for at reducere deres morbiditet og dødelighed fra CVD og andre fedme-relaterede tilstande (f.eks. diabetes og metabolisk syndrom). Omvendt er tilstedeværelsen af ​​fedme hos patienter med BP forbundet med et mere alvorligt sygdomsforløb, en lavere sundhedsrelateret livskvalitet (18), reduktioner i hjernens grå og hvide volumen (19, 20) og manglende overholdelse af antipsykotisk medicin. Faktisk er det blevet antaget, at vellykket behandling af fedme hos dem med BP kan gavne mental såvel som fysisk sundhed. Det er derfor bydende nødvendigt, at fedme er et fokus i behandlingen hos dem med BP.

Omfattende adfærdsmæssige vægtstyringsprogrammer har vist en vis effektivitet for fedme hos patienter med SMI, men vægttabet er i bedste fald beskedent, og sådanne programmer er vanskelige at implementere og ikke bredt tilgængelige. Adskillige lægemidler har vist sig at mildne psykotrope-induceret vægtøgning, især metformin og topiramat, men mange patienter reagerer enten ikke på disse midler eller er ude af stand til at tolerere dem. Det er vigtigt, at effektiviteten og sikkerheden af ​​nyligt tilgængelige vægttabsmidler ikke er blevet evalueret hos personer med SMI.

I december 2014 godkendte U.S. Food and Drug Administration liraglutid [rDNA-oprindelse] 3 mg/dag subkutan [sc] injektion) (Saxenda®) som en behandlingsmulighed for kronisk vægtkontrol hos personer med fedme. Lægemidlet er godkendt til brug hos voksne med et kropsmasseindeks (BMI) på 30 eller derover (fedme) eller voksne med et BMI på 27 eller derover (overvægtige), som har mindst én vægtrelateret komorbid tilstand såsom hypertension, type 2 diabetes, eller dyslipidæmi, i kombination med kaloriefattig diæt og øget fysisk aktivitet. Liraglutid er en glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist. Saxenda® og Victoza® indeholder den samme aktive ingrediens (liraglutid) i forskellige doser (henholdsvis 3 mg og 1,8 mg). Men i modsætning til Victoza® er Saxenda® ikke indiceret til behandling af type 2-diabetes, da sikkerheden og effektiviteten af ​​Saxenda® til behandling af diabetes ikke er fastlagt.

Flere beviser tyder på, at liraglutid 3,0 mg sc injektion (Saxenda®), i kombination med en kaloriefattig diæt og øget fysisk aktivitet, ville være en nyttig vægttabsbehandling for patienter med BP, som er overvægtige eller fede.

For det første er GLP-1 et tarm/hjerne-peptid, der udskilles fra enteroendokrine L-celler fra tarmslimhinden som respons og i forhold til næringsstofstimulering af tarmen, og som undertrykker fødeindtagelse ved at virke på receptorer i nøgleområder i hjernen, der regulerer energien. balance (f.eks. hypothalamus og baghjerne) (34-37). Hos mennesker reducerer administration af GLP-1 fødeindtagelse og øger mæthed på en dosisafhængig måde (37). Fedme hos mennesker med BP, samt psykotropisk-induceret vægtøgning, menes til dels at skyldes øget fødeindtagelse (2). Det er således muligt, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil reducere fødeindtaget hos overvægtige patienter med BP og derved reducere kropsvægten.

For det andet tyder foreløbige prækliniske og kliniske fund på, at liraglutid 3,0 mg sc injektion kan være effektiv til antipsykotisk-induceret vægtøgning og antipsykotisk-induceret fedme (38). Det har således vist sig, at liraglutid giver vægttab i dyremodeller med olanzapin-induceret vægtøgning. I en af ​​disse undersøgelser gav liraglutid også antidepressiv-lignende virkninger. (Faktisk tyder andre dyreforsøg på, at liraglutid kan have antipsykotiske egenskaber. I det eneste offentliggjorte tilfælde af brug af liraglutid hos en patient med SMI, producerede en overvægtig (BMI 33,5=mg/kg2) 60-årig kvinde med skizofreni behandlet med clozapin, liraglutid (1,8 mg/dag) et vedvarende vægttab på 7,7 kg (en 8,7 % kropsvægtsreduktion) over to år. Liraglutid var veltolereret, og der var ingen psykiatriske bivirkninger (dvs. patientens skizofreni forblev stabil). På vores eget center har vi behandlet en 32-årig kvinde med skizoaffektiv lidelse, bipolar type og fedme (BMI=36 mg/kg2), der har fået et depot og to orale antipsykotika med liraglutid 3,0 mg sc-injektion og til dato har hun har tabt 7,5 kg (en 8,3 % kropsvægtsreduktion) over en 4-måneders periode. Hun rapporterer, at liraglutid 3,0 mg sc injektionen har reduceret hendes sult og forbedret hendes mæthed. Hun har tolereret liraglutid 3,0 mg sc injektion godt og har ikke haft problemer med at give sig selv injektionerne, hendes psykologiske symptomer er forblevet stabile, og der har ikke været nogen negative psykiatriske virkninger. Faktisk er hendes milde tardiv dyskinesi meget forbedret

For det tredje, i forhold til andre vægttabsmidler, har liraglutid 3,0 mg sc injektion en gunstig psykiatrisk og kardiovaskulær bivirkningsprofil. Med hensyn til psykiatriske hændelser havde 6 (0,2%) af 3384 liraglutid 3,0 mg sc injektion-behandlede patienter selvmordstanker (en af ​​disse personer lavede et selvmordsforsøg) sammenlignet med ingen af ​​placeboerne i 1941 i de pivotale kliniske forsøg med liraglutid 3,0 mg sc injektion. -behandlede patienter. Derudover havde 2,4 % af modtagerne af liraglutid 3,0 mg sc injektioner søvnløshed og 2,0 % havde angst sammenlignet med henholdsvis 1,7 % og 1,6 % af placebomodtagerne. Omvendt var lorcaserin (Belviq®) forbundet med eufori (0,2 % vs < 0,1 % for placebo) og er kontraindiceret i patienter, der får serotonerge medicin (og mange psykotrope midler forbedrer serotoninfunktionen). Phenermin/topiramat-kombination (Qsymia®), ved den højeste godkendte dosis, var forbundet med søvnløshed (11,1 % vs. 5,8 % for placebo), depression/humørproblemer (7,6 % vs. 3,4 % for placebo) og angst (7,9 % vs. 2,6 % for placebo). Derudover er en af ​​komponenterne i Qsymia®, topiramat, forbundet med suicidalitet. Bupropion/naltrexon-kombination (Contrave®), ved den højeste anbefalede dosis, var associeret søvnløshed (9,2 % vs. 5,9 % for placebo), angst (4,2 % vs. 2,8 % for placebo) og irritabilitet (2,6 % vs. 1,8 % for placebo) . Desuden er der rapporter om komponenter af disse sidstnævnte medikamenter (f.eks. phentermin og bupropion), der forårsager alvorlige uønskede psykiatriske hændelser, såsom mani og psykose. Tilsammen tyder disse resultater på, at liraglutid 3,0 mg sc-injektion kan være den mindst sandsynlige af disse vægttabsmedicin til at forværre psykiatriske symptomer hos mennesker med BP. GLP-1-analoger er faktisk blevet rapporteret at producere forbedret velvære hos patienter med diabetes.

Tilsammen understøtter disse data hypotesen om, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil reducere kropsvægt og forbedre metaboliske variabler hos fede eller overvægtige patienter med BP uden at forværre psykiatriske symptomer. Vi forudsiger, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil vise større effektivitet sammenlignet med placebo ved faldende kropsvægt hos patienter med BP, som er fede eller overvægtige. For at bevise denne hypotese vil vi udføre et enkeltcenter, randomiseret, placebokontrolleret, dobbelt-blindt, parallelgruppe, 2-arms klinisk forsøg med liraglutid 3,0 mg sc injektion i 60 fede eller overvægtige ambulante patienter med stabilt BP. Vi har valgt BP frem for en anden SMI, fordi det er den mest almindelige SMI (mere almindelig end skizofreni eller skizoaffektiv lidelse) og har en særlig stærk sammenhæng med fedme.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER

Studiehypoteser:

Det centrale forskningsspørgsmål er, om liraglutid 3,0 mg sc injektion er effektiv til at reducere kropsvægt hos fede eller overvægtige patienter med BP. Vi antager, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil være en effektiv, sikker og veltolereret behandling for vægttab hos fede eller overvægtige patienter med stabilt BP. Vi forudsiger, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil vise større effektivitet sammenlignet med placebo ved faldende kropsvægt hos patienter med BP, som er overvægtige eller fede uden at øge psykiatriske bivirkninger. Vi forudsiger også, at liraglutid 3,0 mg sc injektion vil producere en større procentdel af patienter, der taber ≥ 5% af baseline kropsvægt og forbedre BMI, taljeomkreds, fastende lipid- og glukoseniveauer, HgA1c-niveauer og mål for spisepsykopatologi.

Slutpunkter:

Det primære endepunkt vil være den procentvise ændring i kropsvægt fra baseline (uge 0) til uge 40/tidlig afslutning (ET) (se tabel 1 for en tidsplan for vurderinger). Sekundære endepunkter vil omfatte andelen af ​​deltagere, som taber ≥ 5 % af baseline kropsvægten og ændrer sig fra baseline i kropsvægt (kg), BMI, taljeomkreds og metaboliske variabler (fastende lipider og glukose og HgA1c-niveauer). Eksplorative sekundære endepunkter vil blive ændret fra baseline i spisepsykopatologi, vurderet med Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) og Binge Eating Scale (BES). Sikkerhedsendepunkter, der vurderes ved hvert studiebesøg, vil være undersøgelse af mental status, klinisk administrerede skalaer, der vurderer psykopatologi (CGI-BP skala [både sværhedsgrad og forbedring subskalaer], YMRS, MADRS og CSSRS), vitale tegn og uønskede hændelser bestemt af kliniske interview. Laboratorietests og 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) vil blive opnået ved Screening, uge ​​8, uge ​​16/ET og uge 40/ET. Overholdelse vil blive vurderet ved hvert besøg med inspektion af returnerede multi-dosis penne. Potentielle interaktioner mellem liraglutid og psykiatrisk medicin vil blive overvåget og registreret på skemaet Potential Drug Interaction (se s. 28).

Undersøgelsestype:

Dette er et enkelt-center, randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blindt, to-arm, parallel-gruppe, fast dosis effektivitet og sikkerhed undersøgelse med 3 faser: en 3-27 dages screening periode; en 40-ugers randomiseret, dobbeltblind behandlingsperiode (4 ugers dosistitrering og 36 ugers dosisvedligeholdelse); og en 1-uges opfølgningsperiode (ophør af medicin). Formålet med den 40-ugers blindede behandlingsfase er at fastslå effektiviteten af ​​liraglutid 3,0 mg sc injektion til vægttab hos overvægtige patienter med stabilt blodtryk.

Undersøgelsespopulation:

Vi forventer at screene omkring 90 forsøgspersoner for at randomisere 60 forsøgspersoner i et 1:1-forhold til lægemiddel eller placebo. Patienter vil blive rekrutteret fra Lindner Center of HOPE, Mason, OH, en University of Cincinnati College of Medicine affiliate. Patienter vil blive rekrutteret ved klinikerens henvisning og annoncering.

Deltagerne vil inkludere 60 ambulante patienter med en DSM-5 diagnose af BP, der er stabil, som er fede eller overvægtige med mindst én vægtrelateret komorbiditet, og som har modtaget et stabilt psykotropisk regime i de sidste tre måneder. De vægtrelaterede komorbiditeter, der skal inkluderes, vil være hypertension, type 2-diabetes og dyslipidæmi. Tilladte psykotrope lægemidler til BP vil omfatte humørstabilisatorer (lithium, valproat og lamotrigin), antipsykotika (asenapin, aripiprazol, cariprazin, chlorpromazin, clozapin, haloperidol, loxapin, olanzapin, paliperidon, perphenazine, thioperazin, triothenazin, triothenazin, triotherixine, lipoperixine, lipoper,, ), antidepressiva og anxiolytika (benzodiazepiner, gabapentin eller pregabalin og buspiron). Stabilt BP vil blive operationelt defineret som en CGI-BP-Sværhedsscore på 1 til 3 (1= normal, slet ikke; 2= grænseoverskridende psykisk syg; 3=mildt syg); en YMRS-score ≤12; en MADRS-score ≤19, og fraværet af klinisk signifikant suicidalitet og psykose. Deltagerne skal være mellem 18 og 65 år, være i stand til at give informeret samtykke, og hvis kvinder skal være postmenopausale, kirurgisk ude af stand til at blive fødende eller praktisere en medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. hormonel metode, intrauterin enhed) for mindst 1 måned før studiestart og under hele studiet. Eksklusionskriterier omfatter forsøgspersoner med en livslang DSM-5-akse I-diagnose af demens, en psykotisk eller depressiv lidelse eller en stofbrugsforstyrrelse inden for de seneste tre måneder; dem med klinisk signifikante psykotiske træk eller selvmordstanker; dem med alvorlige eller ustabile generelle medicinske sygdomme; dem med en personlig eller familiehistorie med medullær skjoldbruskkirtelkræft eller multipel endokrin neoplasi syndrom type 2; dem, der er allergiske over for eller har udvist overfølsomhed over for liraglutid 3,0 mg sc injektion eller nogen af ​​dets komponenter; og kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide. Specifikke adgangskriterier er anført nedenfor.