Saxenda® in pazienti obesi o in sovrappeso con disturbo bipolare stabile (avviato dallo sperimentatore)

CONTESTO E SIGNIFICATO:

L'obesità è comune tra le persone con grave malattia mentale (SMI), in particolare quelle con disturbo bipolare (BP) (1-5). Si stima che il 45-55% delle persone con SMI sia obeso, rendendo l'obesità 1,5-2 volte più comune tra le persone con SMI rispetto alla popolazione generale. Infatti, in un recente studio pragmatico sul litio condotto in BP, il 69% dei soggetti era in sovrappeso o obeso. Sebbene il meccanismo preciso alla base della relazione tra obesità e SMI non sia noto, si ritiene che sia multifattoriale, coinvolgendo fattori genetici, caratteristiche intrinseche dell'SMI (ad esempio, eccesso di cibo, scelte alimentari sbagliate, stile di vita sedentario e disregolazione del sonno) e guadagnando gli effetti della maggior parte dei farmaci psicotropi usati per trattare l'SMI.

È importante sottolineare che si ritiene che l'obesità contribuisca alla mortalità elevata ben documentata per malattie cardiovascolari (CVD) tra quelli con BP. Pertanto, la riduzione del peso nelle persone obese con BP potrebbe essere importante per ridurre la loro morbilità e mortalità da CVD e altre condizioni correlate all'obesità (ad esempio, diabete e sindrome metabolica). Al contrario, la presenza di obesità nei pazienti con BP è associata a un decorso più grave della malattia, una minore qualità della vita correlata alla salute (18), riduzioni dei volumi di cervello grigio e bianco (19, 20) e non aderenza con farmaci antipsicotici. In effetti, è stato ipotizzato che il successo del trattamento dell'obesità in quelli con BP potrebbe giovare alla salute mentale oltre che fisica. È quindi imperativo che l'obesità sia al centro del trattamento in quelli con BP.

Programmi comportamentali completi di gestione del peso hanno mostrato una certa efficacia per l'obesità nei pazienti con SMI, ma la perdita di peso è nella migliore delle ipotesi modesta e tali programmi sono difficili da implementare e non ampiamente disponibili. Diversi farmaci hanno dimostrato di mitigare l'aumento di peso indotto da psicotropi, in particolare metformina e topiramato, ma molti pazienti non rispondono a questi agenti o non sono in grado di tollerarli. È importante sottolineare che l'efficacia e la sicurezza dei nuovi agenti dimagranti disponibili non sono state valutate nelle persone con SMI.

Nel dicembre 2014, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato liraglutide [origine rDNA] 3 mg/die iniezione sottocutanea [sc]) (Saxenda®) come opzione terapeutica per la gestione cronica del peso negli individui con obesità. Il farmaco è approvato per l'uso in adulti con un indice di massa corporea (BMI) di 30 o superiore (obesità) o adulti con un BMI di 27 o superiore (sovrappeso) che hanno almeno una condizione comorbile correlata al peso come ipertensione, tipo 2 diabete, o dislipidemia, in combinazione con una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica. Liraglutide è un agonista del recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone. Saxenda® e Victoza® contengono lo stesso principio attivo (liraglutide) a dosi diverse (rispettivamente 3 mg e 1,8 mg). Tuttavia, a differenza di Victoza®, Saxenda® non è indicato per il trattamento del diabete di tipo 2, poiché la sicurezza e l'efficacia di Saxenda® per il trattamento del diabete non sono state stabilite.

Diverse linee di evidenza suggeriscono che liraglutide 3,0 mg iniezione sc (Saxenda®), in combinazione con una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica, sarebbe un utile trattamento dimagrante per i pazienti con BP che sono in sovrappeso o obesi.

In primo luogo, il GLP-1 è un peptide intestinale/cerebrale che viene secreto dalle cellule L enteroendocrine della mucosa intestinale in risposta e in proporzione alla stimolazione nutritiva dell'intestino e che sopprime l'assunzione di cibo agendo sui recettori in aree chiave del cervello che regolano l'energia equilibrio (ad esempio, ipotalamo e rombencefalo) (34-37). Nell'uomo, la somministrazione di GLP-1 riduce l'assunzione di cibo e aumenta la sazietà in maniera dose-dipendente (37). Si ritiene che l'obesità nelle persone con BP, così come l'aumento di peso indotto da psicotropi, sia dovuto in parte all'aumento dell'assunzione di cibo (2). È quindi possibile che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg riduca l'assunzione di cibo nei pazienti obesi con BP, riducendo così il peso corporeo.

In secondo luogo, i risultati preclinici e clinici preliminari suggeriscono che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg può essere efficace per l'aumento di peso indotto da antipsicotici e l'obesità indotta da antipsicotici (38). Pertanto, è stato dimostrato che liraglutide produce perdita di peso in modelli animali di aumento di peso indotto da olanzapina. In uno di questi studi, liraglutide ha prodotto anche effetti antidepressivi. (In effetti, altri studi sugli animali suggeriscono che liraglutide possa avere proprietà antipsicotiche. Nell'unico caso pubblicato di utilizzo di liraglutide in un paziente con SMI, una donna di 60 anni obesa (BMI 33,5=mg/kg2) con schizofrenia trattata con clozapina, liraglutide (1,8 mg/giorno) ha prodotto una perdita di peso sostenuta di 7,7 kg (una riduzione del peso corporeo dell'8,7%) in due anni. Liraglutide è stato ben tollerato e non si sono verificati eventi avversi psichiatrici (cioè la schizofrenia del paziente è rimasta stabile). Presso il nostro centro, abbiamo trattato una donna di 32 anni con disturbo schizoaffettivo, tipo bipolare e obesità (BMI=36 mg/kg2) ricevendo un deposito e due antipsicotici orali con liraglutide 3,0 mg iniezione sc e, ad oggi, lei ha perso 7,5 kg (una riduzione del peso corporeo dell'8,3%) in un periodo di 4 mesi. Riferisce che l'iniezione sc di liraglutide 3,0 mg ha ridotto la sua fame e migliorato la sua sazietà. Ha tollerato bene l'iniezione sc di liraglutide 3,0 mg e non ha avuto difficoltà a farsi le iniezioni, i suoi sintomi psicologici sono rimasti stabili e non ci sono stati effetti psichiatrici avversi. In effetti, la sua lieve discinesia tardiva è molto migliorata

In terzo luogo, rispetto ad altri agenti dimagranti, liraglutide 3,0 mg per iniezione sottocutanea ha un profilo di eventi avversi psichiatrici e cardiovascolari favorevole. Per quanto riguarda gli eventi psichiatrici, negli studi clinici cardine con liraglutide 3,0 mg per iniezione sottocutanea, 6 (0,2%) su 3384 pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg per iniezione sottocutanea hanno manifestato ideazione suicidaria (uno di questi individui ha tentato il suicidio) rispetto a nessuno dei 1941 pazienti trattati con placebo -pazienti trattati. Inoltre, il 2,4% dei soggetti che avevano ricevuto iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg soffriva di insonnia e il 2,0% di ansia, rispetto all'1,7% e all'1,6%, rispettivamente, dei soggetti che avevano ricevuto il placebo. Al contrario, la lorcaserina (Belviq®) è stata associata all'euforia (0,2% vs <0,1% per il placebo) ed è controindicata nei pazienti che assumono farmaci serotoninergici (e molti psicotropi migliorano la funzione della serotonina). La combinazione fenermina/topiramato (Qsymia®), alla massima dose approvata, è stata associata a insonnia (11,1% vs 5,8% per il placebo), depressione/problemi dell'umore (7,6% vs 3,4% per il placebo) e ansia (7,9% vs 2,6 % per il placebo). Inoltre, uno dei componenti di Qsymia®, il topiramato, è associato al suicidio. La combinazione bupropione/naltrexone (Contrave®), alla massima dose raccomandata, era associata a insonnia (9,2% vs 5,9% per il placebo), ansia (4,2% vs 2,8% per il placebo) e irritabilità (2,6% vs 1,8% per il placebo) . Inoltre, ci sono segnalazioni di componenti di questi ultimi farmaci (ad esempio fentermina e bupropione) che causano gravi eventi psichiatrici avversi, come mania e psicosi. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg può essere il meno probabile di questi farmaci per la gestione del peso per esacerbare i sintomi psichiatrici nelle persone con BP. In effetti, è stato riportato che gli analoghi del GLP-1 producono un miglioramento del benessere nei pazienti con diabete.

Presi insieme, questi dati supportano l'ipotesi che liraglutide 3,0 mg iniezione sottocutanea ridurrà il peso corporeo e migliorerà le variabili metaboliche nei pazienti obesi o in sovrappeso con pressione arteriosa senza peggiorare i sintomi psichiatrici. Prevediamo che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg mostrerà una maggiore efficacia rispetto al placebo nel ridurre il peso corporeo nei pazienti con BP che sono obesi o in sovrappeso. Per dimostrare questa ipotesi, condurremo uno studio clinico monocentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, a 2 bracci di iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg in 60 pazienti ambulatoriali obesi o in sovrappeso con pressione arteriosa stabile. Abbiamo scelto BP piuttosto che un altro SMI perché è il SMI più comune (più comune della schizofrenia o del disturbo schizoaffettivo) e presenta un'associazione particolarmente forte con l'obesità.

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA

Ipotesi di studio (es):

La questione centrale della ricerca è se l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg sia efficace per ridurre il peso corporeo nei pazienti obesi o in sovrappeso con BP. Ipotizziamo che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg sarà un trattamento efficace, sicuro e ben tollerato per la perdita di peso nei pazienti obesi o in sovrappeso con pressione arteriosa stabile. Prevediamo che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg mostrerà una maggiore efficacia rispetto al placebo nel ridurre il peso corporeo nei pazienti con BP che sono in sovrappeso o obesi senza aumentare gli eventi avversi psichiatrici. Prevediamo inoltre che l'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg produrrà una percentuale maggiore di pazienti che perdono ≥ 5% del peso corporeo al basale e miglioreranno il BMI, la circonferenza della vita, i livelli di lipidi e glucosio a digiuno, i livelli di HgA1c e le misure della psicopatologia alimentare.

Endpoint:

L'endpoint primario sarà la variazione percentuale del peso corporeo dal basale (settimana 0) alla settimana 40/interruzione anticipata (ET) (vedere la tabella 1 per un programma di valutazioni). Gli endpoint secondari includeranno la percentuale di partecipanti che perdono ≥ 5% del peso corporeo al basale e la variazione rispetto al basale di peso corporeo (kg), indice di massa corporea, circonferenza della vita e variabili metaboliche (lipidi e glucosio a digiuno e livelli di HgA1c). Gli endpoint secondari esplorativi saranno il cambiamento rispetto al basale nella psicopatologia alimentare, valutata con il Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) e la Binge Eating Scale (BES). Gli endpoint di sicurezza valutati ad ogni visita dello studio saranno l'esame dello stato mentale, le scale somministrate clinicamente che valutano la psicopatologia (scala CGI-BP [entrambe le sottoscale di gravità e miglioramento], YMRS, MADRS e CSSRS), i segni vitali e gli eventi avversi determinati dalla clinica colloquio. I test di laboratorio e gli elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) saranno ottenuti allo screening, settimana 8, settimana 16/ET e settimana 40/ET. La conformità sarà valutata ad ogni visita con l'ispezione delle penne multidose restituite. Le potenziali interazioni tra liraglutide e farmaci psichiatrici saranno monitorate e registrate nel modulo Potential Drug Interaction (vedere p. 28).

Tipo di studio:

Si tratta di uno studio di efficacia e sicurezza monocentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a due bracci, a gruppi paralleli, a dose fissa con 3 fasi: un periodo di screening di 3-27 giorni; un periodo di trattamento randomizzato in doppio cieco di 40 settimane (4 settimane di titolazione della dose e 36 settimane di mantenimento della dose); e un periodo di follow-up di 1 settimana (interruzione del farmaco). Lo scopo della fase di trattamento in cieco di 40 settimane è stabilire l'efficacia dell'iniezione sottocutanea di liraglutide 3,0 mg per la perdita di peso nei pazienti obesi con pressione arteriosa stabile.

Popolazione studiata:

Prevediamo di selezionare circa 90 soggetti per randomizzare 60 soggetti in un rapporto 1:1 al farmaco o al placebo. I pazienti saranno reclutati dal Lindner Center of HOPE, Mason, OH, un affiliato del College of Medicine dell'Università di Cincinnati. I pazienti saranno reclutati su segnalazione del medico e pubblicità.

I partecipanti includeranno 60 pazienti ambulatoriali con una diagnosi DSM-5 di BP stabile, che sono obesi o in sovrappeso con almeno una comorbilità correlata al peso e che hanno ricevuto un regime psicotropo stabile negli ultimi tre mesi. Le comorbidità legate al peso da includere saranno l'ipertensione, il diabete di tipo 2 e la dislipidemia. I farmaci psicotropi consentiti per la PA includeranno stabilizzatori dell'umore (litio, valproato e lamotrigina), antipsicotici (asenapina, aripiprazolo, cariprazina, clorpromazina, clozapina, aloperidolo, loxapina, olanzapina, paliperidone, perfenazina, quetiapina, resperidone, tiotixene, trifluoperazina o ziprasidone ), antidepressivi e ansiolitici (benzodiazepine, gabapentin o pregabalin e buspirone). La pressione arteriosa stabile sarà operativamente definita come un punteggio di gravità CGI-BP da 1 a 3 (1= normale, per niente; 2= malato mentale borderline; 3= lievemente malato); un punteggio YMRS ≤12; un punteggio MADRS ≤19 e l'assenza di suicidalità e psicosi clinicamente significative. I partecipanti devono avere un'età compresa tra 18 e 65 anni, essere in grado di fornire il consenso informato e, se di sesso femminile, essere in postmenopausa, chirurgicamente incapaci di procreare o praticare uno o più metodi di contraccezione accettabili dal punto di vista medico (ad esempio, metodo ormonale, dispositivo intrauterino) per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio e durante lo studio. I criteri di esclusione includono soggetti con una diagnosi DSM-5 Asse I di demenza, un disturbo psicotico o depressivo o un disturbo da uso di sostanze negli ultimi tre mesi; quelli con caratteristiche psicotiche clinicamente significative o ideazione suicidaria; quelli con malattie mediche generali gravi o instabili; quelli con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2; coloro che sono allergici o che hanno dimostrato ipersensibilità a liraglutide 3,0 mg iniezione sottocutanea oa uno qualsiasi dei suoi componenti; e le donne incinte, che allattano o intendono rimanere incinte. I criteri di ammissione specifici sono elencati di seguito.