Saxenda® hos obese eller overvektige pasienter med stabil bipolar lidelse (etterforsker startet)

BAKGRUNN OG BETYDNING:

Fedme er vanlig blant personer med alvorlig psykisk lidelse (SMI), spesielt de med bipolar lidelse (BP) (1-5). Det er anslått at 45-55 % av personer med SMI er overvektige, noe som gjør fedme 1,5-2 ganger mer vanlig blant de med SMI enn blant befolkningen generelt. Faktisk, i en nylig pragmatisk litiumstudie utført i BP, var 69 % av forsøkspersonene overvektige eller overvektige. Selv om den nøyaktige mekanismen som ligger til grunn for forholdet mellom fedme og SMI er ukjent, antas det å være multifaktoriell, og involverer genetiske faktorer, iboende trekk ved SMI (f.eks. overspising, dårlige kostholdsvalg, stillesittende livsstil og søvndysregulering), og vekt- få effekter av de fleste psykotrope medisiner som brukes til å behandle SMI.

Viktigere er at fedme antas å bidra til den veldokumenterte forhøyede dødeligheten fra hjerte- og karsykdommer (CVD) blant de med BP. Derfor kan vektreduksjon hos overvektige personer med BP være viktig for å redusere deres sykelighet og dødelighet fra CVD og andre fedmerelaterte tilstander (f.eks. diabetes og metabolsk syndrom). Motsatt er tilstedeværelsen av fedme hos pasienter med BP assosiert med et mer alvorlig sykdomsforløp, lavere helserelatert livskvalitet (18), reduksjoner i hjernegrå og hvite volumer (19, 20) og manglende overholdelse av antipsykotiske medisiner. Faktisk har det blitt antatt at vellykket behandling av fedme hos de med BP kan være til fordel for mental så vel som fysisk helse. Det er derfor avgjørende at fedme er et fokus for behandling hos de med BP.

Omfattende atferdsbaserte vektkontrollprogrammer har vist en viss effektivitet for fedme hos pasienter med SMI, men vekttapet er i beste fall beskjedent, og slike programmer er vanskelige å implementere og ikke allment tilgjengelige. Flere medisiner har vist seg å dempe psykotropisk-indusert vektøkning, spesielt metformin og topiramat, men mange pasienter reagerer enten ikke på disse midlene eller er ikke i stand til å tolerere dem. Viktigere er at effektiviteten og sikkerheten til nylig tilgjengelige vekttapsmidler ikke har blitt evaluert hos personer med SMI.

I desember 2014 godkjente U.S. Food and Drug Administration liraglutid [rDNA-opprinnelse] 3 mg/dag subkutan [sc] injeksjon) (Saxenda®) som et behandlingsalternativ for kronisk vektkontroll hos personer med fedme. Legemidlet er godkjent for bruk hos voksne med en kroppsmasseindeks (BMI) på 30 eller høyere (fedme) eller voksne med en BMI på 27 eller høyere (overvektige) som har minst én vektrelatert komorbid tilstand som hypertensjon, type 2 diabetes, eller dyslipidemi, i kombinasjon med redusert kalori diett og økt fysisk aktivitet. Liraglutid er en glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonist. Saxenda® og Victoza® inneholder samme aktive ingrediens (liraglutid) i forskjellige doser (henholdsvis 3 mg og 1,8 mg). Men i motsetning til Victoza® er ikke Saxenda® indisert for behandling av type 2 diabetes, da sikkerheten og effekten av Saxenda® for behandling av diabetes ikke er fastslått.

Flere bevis tyder på at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon (Saxenda®), i kombinasjon med et kaloriredusert kosthold og økt fysisk aktivitet, vil være en nyttig vekttapsbehandling for pasienter med BP som er overvektige eller overvektige.

For det første er GLP-1 et tarm/hjerne-peptid som skilles ut fra enteroendokrine L-celler fra tarmslimhinnen som respons og i forhold til næringsstimulering av tarmen, og som undertrykker matinntaket ved å virke på reseptorer i nøkkelområder i hjernen som regulerer energi. balanse (f.eks. hypothalamus og bakhjerne) (34-37). Hos mennesker reduserer administrering av GLP-1 matinntaket og øker mettheten på en doseavhengig måte (37). Overvekt hos personer med BP, samt psykotropisk-indusert vektøkning, antas å delvis skyldes økt matinntak (2). Det er derfor mulig at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon vil redusere matinntaket hos overvektige pasienter med BP, og dermed redusere kroppsvekten.

For det andre tyder foreløpige prekliniske og kliniske funn på at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon kan være effektiv for antipsykotisk-indusert vektøkning og antipsykotisk-indusert fedme (38). Således har liraglutid vist seg å gi vekttap i dyremodeller med olanzapin-indusert vektøkning. I en av disse studiene ga liraglutid også antidepressiva-lignende effekter. (Ja, andre dyrestudier tyder på at liraglutid kan ha antipsykotiske egenskaper. I det eneste publiserte tilfellet av bruk av liraglutid hos en pasient med SMI, ga en overvektig (BMI 33,5=mg/kg2) 60 år gammel kvinne med schizofreni behandlet med clozapin, liraglutid (1,8 mg/dag) et vedvarende vekttap på 7,7 kg (en 8,7 % kroppsvektreduksjon) over to år. Liraglutid ble godt tolerert og det var ingen psykiatriske bivirkninger (dvs. pasientens schizofreni forble stabil). Ved vårt eget senter har vi behandlet en 32 år gammel kvinne med schizoaffektiv lidelse, bipolar type og overvekt (BMI=36 mg/kg2) som har fått ett depot og to orale antipsykotika med liraglutid 3,0 mg sc injeksjon og til dags dato har hun har gått ned 7,5 kg (en 8,3 % kroppsvektreduksjon) over en 4-måneders periode. Hun rapporterer at liraglutid 3,0 mg sc-injeksjonen har redusert sulten hennes og forbedret metthetsfølelsen. Hun har tolerert liraglutid 3,0 mg sc injeksjon godt og har ikke hatt noen problemer med å gi seg selv injeksjonene, hennes psykologiske symptomer har holdt seg stabile, og det har ikke vært noen negative psykiatriske effekter. Faktisk er hennes milde tardiv dyskinesi mye forbedret

For det tredje, i forhold til andre vekttapmidler, har liraglutid 3,0 mg sc injeksjon en gunstig psykiatrisk og kardiovaskulær bivirkningsprofil. Når det gjelder psykiatriske hendelser, i de pivotale kliniske studiene med liraglutid 3,0 mg sc injeksjon, hadde 6 (0,2 %) av 3384 pasienter behandlet med liraglutid 3,0 mg sc injeksjon selvmordstanker (en av disse personene gjorde et selvmordsforsøk) sammenlignet med ingen av placeboene i 1941. -behandlede pasienter. I tillegg hadde 2,4 % av mottakerne av liraglutid 3,0 mg sc injeksjon søvnløshet og 2,0 % hadde angst, sammenlignet med henholdsvis 1,7 % og 1,6 % av placebo-mottakerne. Omvendt var lorcaserin (Belviq®) assosiert med eufori (0,2 % vs < 0,1 % for placebo) og er kontraindisert i pasienter som får serotonerge medisiner (og mange psykotrope midler forbedrer serotoninfunksjonen). Kombinasjon av fenermin/topiramat (Qsymia®), ved den høyeste godkjente dosen, var assosiert med søvnløshet (11,1 % vs 5,8 % for placebo), depresjon/humørproblemer (7,6 % vs. 3,4 % for placebo) og angst (7,9 % vs 2,6 % for placebo). I tillegg er en av komponentene i Qsymia®, topiramat, assosiert med suicidalitet. Bupropion/naltrexon-kombinasjon (Contrave®), ved høyeste anbefalte dose, var assosiert søvnløshet (9,2 % mot 5,9 % for placebo), angst (4,2 % mot 2,8 % for placebo) og irritabilitet (2,6 % mot 1,8 % for placebo) . Dessuten er det rapporter om komponenter av disse sistnevnte medisinene (f.eks. fentermin og bupropion) som forårsaker alvorlige uønskede psykiatriske hendelser, som mani og psykose. Til sammen antyder disse funnene at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon kan være den minst sannsynlige av disse vektkontrollmedisinene for å forverre psykiatriske symptomer hos personer med BP. GLP-1-analoger er faktisk rapportert å gi økt velvære hos pasienter med diabetes.

Til sammen støtter disse dataene hypotesen om at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon vil redusere kroppsvekten og forbedre metabolske variabler hos obese eller overvektige pasienter med BP uten å forverre psykiatriske symptomer. Vi spår at liraglutid 3,0 mg sc-injeksjon vil vise større effekt sammenlignet med placebo når det gjelder å redusere kroppsvekten hos pasienter med BP som er overvektige eller overvektige. For å bevise denne hypotesen vil vi gjennomføre en enkeltsenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, parallellgruppe, 2-arms klinisk studie med liraglutid 3,0 mg sc injeksjon i 60 obese eller overvektige polikliniske pasienter med stabilt blodtrykk. Vi har valgt BP fremfor en annen SMI fordi det er den vanligste SMI (mer vanlig enn schizofreni eller schizoaffektiv lidelse) og har en spesielt sterk assosiasjon til fedme.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER

Studiehypoteser:

Det sentrale forskningsspørsmålet er om liraglutid 3,0 mg sc injeksjon er effektiv for å redusere kroppsvekten hos obese eller overvektige pasienter med BP. Vi antar at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon vil være en effektiv, sikker og godt tolerert behandling for vekttap hos overvektige eller overvektige pasienter med stabilt blodtrykk. Vi spår at liraglutid 3,0 mg sc-injeksjon vil vise større effekt sammenlignet med placebo når det gjelder å redusere kroppsvekten hos pasienter med BP som er overvektige eller overvektige uten å øke psykiatriske bivirkninger. Vi spår også at liraglutid 3,0 mg sc injeksjon vil gi en større prosentandel av pasienter som mister ≥ 5 % av baseline kroppsvekt, og forbedre BMI, midjeomkrets, fastende lipid- og glukosenivåer, HgA1c-nivåer og mål på spisepsykopatologi.

Endepunkter:

Det primære endepunktet vil være prosentvis endring i kroppsvekt fra baseline (uke 0) til uke 40/tidlig avslutning (ET) (se tabell 1 for en tidsplan for vurderinger). Sekundære endepunkter vil inkludere andelen deltakere som mister ≥ 5 % av baseline kroppsvekt, og endres fra baseline i kroppsvekt (kg), BMI, midjeomkrets og metabolske variabler (fastende lipider og glukose, og HgA1c nivåer). Undersøkende sekundære endepunkter vil endres fra baseline i spisepsykopatologi, vurdert med Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) og Binge Eating Scale (BES). Sikkerhetsendepunkter som vurderes ved hvert studiebesøk vil være mental statusundersøkelse, klinisk administrerte skalaer som vurderer psykopatologi (CGI-BP skala [både alvorlighetsgrad og forbedringssubskalaer], YMRS, MADRS og CSSRS), vitale tegn og uønskede hendelser bestemt av kliniske intervju. Laboratorietester og 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG) vil bli tatt ved Screening, uke 8, uke 16/ET og uke 40/ET. Samsvar vil bli vurdert ved hvert besøk med inspeksjon av returnerte flerdosepenner. Potensielle interaksjoner mellom liraglutid og psykiatriske medisiner vil bli overvåket og registrert på skjemaet Potensial Drug Interaction (se s. 28).

Studietype:

Dette er en enkeltsenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, to-arms, parallellgruppe, fastdose-effektivitets- og sikkerhetsstudie med 3 faser: en 3-27 dagers screeningperiode; en 40 ukers randomisert, dobbeltblind behandlingsperiode (4 uker med dosetitrering og 36 uker med vedlikehold av dosen); og en 1 ukes oppfølgingsperiode (seponering av legemiddel). Hensikten med den 40-ukers blindede behandlingsfasen er å fastslå effekten av liraglutid 3,0 mg sc injeksjon for vekttap hos overvektige pasienter med stabilt blodtrykk.

Studiepopulasjon:

Vi forventer å screene rundt 90 forsøkspersoner for å randomisere 60 forsøkspersoner i forholdet 1:1 til medikament eller placebo. Pasienter vil bli rekruttert fra Lindner Center of HOPE, Mason, OH, en tilknyttet University of Cincinnati College of Medicine. Pasienter vil bli rekruttert ved klinikerhenvisning og annonse.

Deltakerne vil inkludere 60 polikliniske pasienter med en DSM-5 diagnose av BP som er stabil, som er overvektige eller overvektige med minst én vektrelatert komorbiditet, og som har fått et stabilt psykotropisk regime de siste tre månedene. De vektrelaterte komorbiditetene som skal inkluderes vil være hypertensjon, type 2 diabetes og dyslipidemi. Tillatte psykotrope medisiner for BP vil inkludere stemningsstabilisatorer (litium, valproat og lamotrigin), antipsykotika (asenapin, aripiprazol, kariprazin, klorpromazin, klozapin, haloperidol, loxapin, olanzapin, paliperidon, perfenazin, thioperixine, triothenazine, triothenazine, triothenazine, triothenazine, triothenazine, ), antidepressiva og anxiolytika (benzodiazepiner, gabapentin eller pregabalin og buspiron). Stabil BP vil bli operasjonelt definert som en CGI-BP-Alvorlighetsscore på 1 til 3 (1= normal, ikke i det hele tatt; 2= borderline psykisk syk; 3=lett syk); en YMRS-score ≤12; en MADRS-score ≤19, og fravær av klinisk signifikant suicidalitet og psykose. Deltakerne må være mellom 18 og 65 år, kunne gi informert samtykke, og hvis kvinner er postmenopausale, kirurgisk ute av stand til å føde, eller praktisere en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. hormonell metode, intrauterin enhet) for minst 1 måned før studiestart og gjennom hele studiet. Eksklusjonskriterier inkluderer personer med en livslang DSM-5-akse I-diagnose av demens, en psykotisk eller depressiv lidelse eller en rusforstyrrelse i løpet av de siste tre månedene; de med klinisk signifikante psykotiske trekk eller selvmordstanker; de med alvorlige eller ustabile generelle medisinske sykdommer; de med en personlig eller familiehistorie med medullær kreft i skjoldbruskkjertelen eller multippel endokrin neoplasi syndrom type 2; de som er allergiske mot eller har vist overfølsomhet overfor liraglutid 3,0 mg sc injeksjon eller noen av dets komponenter; og kvinner som er gravide, ammer eller har tenkt å bli gravide. Spesifikke inngangskriterier er oppført nedenfor.