안정 양극성 장애가 있는 비만 또는 과체중 환자의 Saxenda®(조사자 시작)

배경 및 의의:

비만은 중증 정신 질환(SMI), 특히 양극성 장애(BP)가 있는 사람에게 흔합니다(1-5). SMI 환자의 45~55%가 비만인 것으로 추산되며, SMI 환자의 비만은 일반인보다 1.5~2배 더 흔합니다. 실제로 BP에서 실시한 최근 ​​실용적인 리튬 실험에서 피험자의 69%가 과체중 또는 비만이었습니다. 비만과 SMI의 관계에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않지만 유전적 요인, SMI의 내재적 특징(예: 과식, 잘못된 식이 선택, 좌식 생활 방식, 수면 장애), SMI 치료에 사용되는 대부분의 향정신성 약물의 효과를 얻습니다.

중요한 것은 비만이 BP 환자의 심혈관 질환(CVD)으로 인한 사망률 증가에 기여하는 것으로 생각된다는 것입니다. 따라서 BP가 있는 비만인 사람의 체중 감소는 CVD 및 기타 비만 관련 상태(예: 당뇨병 및 대사 증후군)로 인한 이환율과 사망률을 줄이는 데 중요할 수 있습니다. 반대로 BP 환자의 비만은 더 심각한 질병 경과, 낮은 건강 관련 삶의 질(18), 뇌의 회색 및 백색 부피 감소(19, 20), 항정신병 약물 . 실제로, BP 환자의 성공적인 비만 치료가 신체 건강뿐 아니라 정신 건강에도 도움이 될 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 따라서 비만이 BP 환자의 치료의 초점이 되는 것이 필수적입니다.

포괄적인 행동 체중 관리 프로그램은 SMI 환자의 비만에 어느 정도 효과가 있는 것으로 나타났지만 체중 감소는 기껏해야 완만하고 그러한 프로그램은 구현하기 어렵고 널리 사용되지 않습니다. 몇몇 약물, 특히 메트포르민과 토피라메이트가 향정신성 유발 체중 증가를 완화시키는 것으로 나타났지만 많은 환자들이 이러한 약물에 반응하지 않거나 이를 견딜 수 없습니다. 중요한 것은 새롭게 이용 가능한 체중 감량제의 효능과 안전성이 SMI 환자에게 평가되지 않았다는 것입니다.

2014년 12월 미국 식품의약국은 비만 환자의 만성 체중 관리를 위한 치료 옵션으로 리라글루타이드[rDNA 기원] 3mg/일 피하[sc] 주사(Saxenda®)를 승인했습니다. 이 약물은 체질량 지수(BMI)가 30 이상인 성인(비만) 또는 BMI가 27 이상인 성인(과체중)에서 고혈압, 2 당뇨병 또는 이상지질혈증, 저칼로리 식이요법 및 신체 활동 증가와 함께. Liraglutide는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제입니다. Saxenda® 및 Victoza®는 동일한 활성 성분(liraglutide)을 다른 용량(각각 3mg 및 1.8mg)으로 함유하고 있습니다. 그러나 Victoza®와 달리 Saxenda®는 당뇨병 치료에 대한 안전성과 효능이 확립되지 않았기 때문에 제2형 당뇨병 치료에는 적합하지 않습니다.

리라글루타이드 3.0mg 피하주사(Saxenda®)를 저칼로리 식이요법 및 신체 활동 증가와 함께 사용하면 과체중 또는 비만인 BP 환자에게 유용한 체중 감량 치료가 될 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다.

첫째, GLP-1은 소화관의 영양분 자극에 대한 반응과 그에 비례하여 장 점막 장내분비 L 세포에서 분비되는 장/뇌 펩타이드이며, 에너지를 조절하는 뇌의 핵심 영역에 있는 수용체에 작용하여 음식 섭취를 억제합니다. 균형(예: 시상하부 및 뒷뇌)(34-37). 인간에서 GLP-1의 투여는 음식 섭취를 감소시키고 포만감을 용량 의존적으로 증가시킨다(37). BP 환자의 비만과 향정신성 체중 증가는 부분적으로 음식 섭취 증가로 인한 것으로 생각됩니다(2). 따라서 liraglutide 3.0 mg sc 주사는 BP가 있는 비만 환자의 음식 섭취를 감소시켜 체중을 감소시킬 가능성이 있습니다.

둘째, 예비 전임상 및 임상 결과는 liraglutide 3.0mg sc 주사가 항정신병제에 의한 체중 증가 및 항정신병제에 의한 비만에 효과적일 수 있음을 시사합니다(38). 따라서, 리라글루타이드는 올란자핀에 의해 유발된 체중 증가의 동물 모델에서 체중 감소를 일으키는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구 중 하나에서 liraglutide는 항우울제와 유사한 효과도 나타냈습니다. (실제로 다른 동물 연구에서는 liraglutide가 항정신병 특성을 가질 수 있음을 시사합니다. SMI 환자에게 리라글루타이드를 사용한 유일한 발표된 사례에서 클로자핀으로 치료받은 비만(BMI 33.5=mg/kg2) 60세 정신분열병 여성에서 리라글루타이드(1.8mg/일)는 7.7의 지속적인 체중 감소를 나타냈습니다. 2년 동안 kg(체중 8.7% 감소). Liraglutide는 내약성이 양호했고 정신과적 부작용은 없었다(즉, 환자의 정신분열증이 안정적으로 유지됨). 우리 센터에서 정신분열정동장애, 조울증, 비만(BMI=36mg/kg2)을 앓고 있는 32세 여성을 치료했으며, 리라글루타이드 3.0mg 피하주사로 1개의 데포와 2개의 경구용 항정신병제를 투여받았습니다. 4개월 동안 7.5kg(체중 8.3% 감소)이 감소했습니다. 그녀는 liraglutide 3.0 mg sc 주사가 배고픔을 줄이고 포만감을 개선했다고 보고합니다. 그녀는 liraglutide 3.0mg sc 주사를 잘 견뎌냈고 스스로 주사하는 데 어려움이 없었으며 심리적 증상이 안정적으로 유지되었고 정신과적 부작용도 없었습니다. 실제로, 그녀의 경미한 지발성 운동이상증은 훨씬 개선되었습니다.

셋째, 다른 체중 감량제에 비해 liraglutide 3.0mg 피하 주사는 정신과 및 심혈관 부작용 프로파일이 양호합니다. 정신과적 사건과 관련하여 중추적인 리라글루타이드 3.0mg 피하주사 임상시험에서 리라글루타이드 3.0mg 피하주사로 치료받은 환자 3,384명 중 6명(0.2%)이 자살 관념(이들 중 1명은 자살 시도를 했다)을 보인 반면 1941년 위약군은 없었다. -치료받은 환자. 또한, 리라글루타이드 3.0mg 피하주사 투여군의 2.4%가 불면증을, 2.0%가 불안증을 경험한 반면, 위약 투여군은 각각 1.7% 및 1.6%였다. 반대로, 로카세린(Belviq®)은 다행감(0.2% 대 위약의 경우 < 0.1%)과 관련이 있었고 환자가 세로토닌성 약물을 받는 경우 금기입니다(많은 향정신성 약물이 세로토닌 기능을 향상시킵니다). 최고 승인 용량의 페네르민/토피라메이트 조합(Qsymia®)은 불면증(위약의 경우 11.1% 대 5.8%), 우울증/기분 문제(위약의 경우 7.6% 대 3.4%) 및 불안(7.9% 대 위약의 경우 3.4%)과 관련이 있었습니다. 위약에 대한 %). 또한 Qsymia®의 구성 요소 중 하나인 토피라메이트는 자살 경향과 관련이 있습니다. 최고 권장 용량의 부프로피온/날트렉손 조합(Contrave®)은 불면증(위약의 경우 9.2% 대 5.9%), 불안(위약의 경우 4.2% 대 2.8%) 및 과민성(위약의 경우 2.6% 대 1.8%)과 관련이 있었습니다. . 더욱이 이러한 후자의 약물(예: 펜터민 및 부프로피온)의 성분이 조증 및 정신병과 같은 심각한 정신 이상 반응을 일으킨다는 보고가 있습니다. 종합하면, 이러한 결과는 liraglutide 3.0mg sc 주사가 이러한 체중 관리 약물 중 BP 환자의 정신 증상을 악화시킬 가능성이 가장 낮을 수 있음을 시사합니다. 실제로 GLP-1 유사체는 당뇨병 환자의 웰빙을 향상시키는 것으로 보고되었습니다.

이러한 데이터를 종합하면 liraglutide 3.0mg 피하 주사가 정신 증상을 악화시키지 않고 비만 또는 과체중 혈압 환자의 체중을 줄이고 대사 변수를 개선할 것이라는 가설을 뒷받침합니다. 리라글루타이드 3.0mg 피하 주사는 비만 또는 과체중인 BP 환자의 체중 감소에 위약에 비해 더 큰 효능을 나타낼 것으로 예측합니다. 이 가설을 입증하기 위해 우리는 안정적인 혈압을 가진 60명의 비만 또는 과체중 외래 환자에서 liraglutide 3.0mg sc 주사의 단일 센터, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 병렬 그룹, 2군 임상 시험을 수행할 것입니다. 다른 SMI가 아닌 BP를 선택한 이유는 그것이 가장 흔한 SMI(정신분열증이나 분열정동장애보다 더 흔함)이고 특히 비만과 강한 연관성이 있기 때문입니다.

연구 설계 및 방법

연구 가설(es):

중심 연구 질문은 liraglutide 3.0mg sc 주사가 비만 또는 과체중 혈압 환자의 체중 감소에 효과적인지 여부입니다. 우리는 liraglutide 3.0 mg sc 주사가 안정한 혈압을 가진 비만 또는 과체중 환자의 체중 감소에 효과적이고 안전하며 내약성이 좋은 치료법이 될 것이라고 가정합니다. 리라글루타이드 3.0 mg 피하 주사는 정신과적 부작용 증가 없이 과체중 또는 비만인 BP 환자의 체중 감소에 있어 위약에 비해 더 큰 효능을 나타낼 것으로 예측합니다. 우리는 또한 liraglutide 3.0mg sc 주사가 기준 체중의 5% 이상을 감소시키고 BMI, 허리 둘레, 공복 지질 및 포도당 수치, HgA1c 수치, 식사 정신 병리 측정을 개선하는 환자의 비율을 더 높일 것으로 예측합니다.

끝점:

1차 종점은 기준선(0주)에서 40주/조기 종료(ET)까지의 체중 변화율입니다(평가 일정은 표 1 참조). 2차 종료점에는 기준 체중의 5% 이상을 감량한 참가자의 비율과 체중(kg), BMI, 허리 둘레, 대사 변수(공복 지질 및 포도당, HgA1c 수치)가 기준선에서 변경된 비율이 포함됩니다. 탐색적 2차 종점은 3요소 섭식 설문지(TFEQ) 및 폭식 척도(BES)로 평가된 섭식 정신병리학의 기준선에서 변경될 것입니다. 각 연구 방문에서 평가된 안전 종점은 정신 상태 검사, 정신병리를 평가하는 임상적으로 관리되는 척도(CGI-BP 척도[중증도 및 개선 하위 척도 둘 다], YMRS, MADRS 및 CSSRS), 활력 징후 및 임상에 의해 결정되는 이상 반응일 것입니다. 회견. 검사실 검사 및 12-유도 심전도(ECG)는 스크리닝, 8주차, 16주차/ET 및 40주차/ET에서 획득할 것입니다. 반환된 다중 용량 펜을 검사하여 각 방문 시 준수 여부를 평가합니다. 리라글루타이드와 정신과 약물 사이의 잠재적인 상호 작용이 모니터링되고 잠재적 약물 상호 작용 양식에 기록됩니다(28페이지 참조).

연구 유형:

이것은 단일 센터, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 양군, 병렬 그룹, 고정 용량 효능 및 안전성 연구로, 3단계: 3-27일 스크리닝 기간; 40주 무작위 이중 맹검 치료 기간(4주 용량 적정 및 36주 용량 유지); 및 1주 추적(약물 중단) 기간. 40주 맹검 치료 단계의 목적은 안정적인 혈압을 가진 비만 환자의 체중 감소를 위한 리라글루타이드 3.0mg 피하 주사의 효능을 확립하는 것입니다.

연구 인구:

60명의 피험자를 약물 또는 위약과 1:1 비율로 무작위 배정하기 위해 약 90명의 피험자를 선별할 것으로 예상합니다. 신시내티 대학교 의과대학 계열사인 Lindner Center of HOPE, Mason, OH에서 환자를 모집합니다. 환자는 임상의 소개 및 광고를 통해 모집됩니다.

참가자는 DSM-5에서 안정적인 BP 진단을 받은 외래환자 60명으로, 최소 한 가지 이상의 체중 관련 합병증이 있는 비만 또는 과체중이며 지난 3개월 동안 안정적인 향정신성 요법을 받고 있습니다. 포함될 체중 관련 합병증은 고혈압, 제2형 당뇨병 및 이상지질혈증입니다. BP에 허용되는 향정신성 약물에는 기분 안정제(리튬, 발프로에이트 및 라모트리진), 항정신병제(아세나핀, 아리피프라졸, 카리프라진, 클로르프로마진, 클로자핀, 할로페리돌, 록사핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르페나진, 퀘티아핀, 레스페리돈, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈이 포함됩니다. ), 항우울제 및 항불안제(벤조디아제핀, 가바펜틴 또는 프레가발린 및 부스피론). 안정적인 BP는 운영상 CGI-BP-심각도 점수 1~3(1=정상, 전혀 아님, 2=경계 정신병, 3=경증); YMRS 점수 ≤12; MADRS 점수 ≤19, 임상적으로 유의미한 자살 성향 및 정신병 부재. 참가자는 18세에서 65세 사이여야 하고 사전 동의를 제공할 수 있어야 하며 여성의 경우 폐경 후이거나 외과적으로 가임할 수 없거나 의학적으로 허용되는 피임 방법(예: 호르몬 방법, 자궁 내 장치)을 시행해야 합니다. 연구 시작 최소 1개월 전 및 연구 기간 내내. 제외 기준에는 지난 3개월 이내에 치매, 정신병 또는 우울 장애 또는 물질 사용 장애로 평생 DSM-5 축 I 진단을 받은 피험자가 포함됩니다. 임상적으로 유의미한 정신병적 특징 또는 자살 관념이 있는 자; 심각하거나 불안정한 일반 의학적 질병이 있는 사람; 갑상선 수질암 또는 제2형 다발성 내분비선 신생물 증후군의 개인 또는 가족력이 있는 사람; liraglutide 3.0 mg sc 주사 또는 그 성분에 알레르기가 있거나 과민증을 보인 사람; 임신 중이거나 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성. 구체적인 입력 기준은 다음과 같습니다.