Saxenda® hos feta eller överviktiga patienter med stabil bipolär sjukdom (utredare initierad)

BAKGRUND OCH BETYDNING:

Fetma är vanligt bland personer med allvarlig psykisk sjukdom (SMI), särskilt de med bipolär sjukdom (BP) (1-5). Det uppskattas att 45-55% av personer med SMI är överviktiga, vilket gör fetma 1,5-2 gånger vanligare bland dem med SMI än bland befolkningen i allmänhet. Faktum är att i en nyligen genomförd pragmatisk litiumstudie som genomfördes i BP var 69% av försökspersonerna överviktiga eller feta. Även om den exakta mekanismen bakom sambandet mellan fetma och SMI är okänd, tros den vara multifaktoriell, involverande genetiska faktorer, inneboende egenskaper hos SMI (t.ex. överätande, dåliga kostval, stillasittande livsstil och sömnstörningar) och vikt får effekter av de flesta psykotropa läkemedel som används för att behandla SMI.

Viktigt är att fetma tros bidra till den väldokumenterade förhöjda dödligheten i hjärt-kärlsjukdom (CVD) bland dem med BP. Således kan viktminskning hos överviktiga personer med BP vara viktig för att minska deras sjuklighet och dödlighet från CVD och andra fetmarelaterade tillstånd (t.ex. diabetes och metabolt syndrom). Omvänt är förekomsten av fetma hos patienter med BP associerad med ett allvarligare sjukdomsförlopp, en lägre hälsorelaterad livskvalitet (18), minskningar i hjärnans grå och vita volymer (19, 20) och bristande vidhäftning med antipsykotiska läkemedel. Det har faktiskt antagits att framgångsrik behandling av fetma hos personer med BP kan gynna mental såväl som fysisk hälsa. Det är därför absolut nödvändigt att fetma är ett fokus för behandling hos personer med BP.

Omfattande beteendemässiga viktkontrollprogram har visat viss effektivitet för fetma hos patienter med SMI, men viktminskningen är i bästa fall blygsam och sådana program är svåra att implementera och inte allmänt tillgängliga. Flera mediciner har visat sig mildra psykotropa-inducerad viktökning, särskilt metformin och topiramat, men många patienter svarar antingen inte på dessa medel eller kan inte tolerera dem. Viktigt är att effektiviteten och säkerheten hos nyligen tillgängliga viktminskningsmedel inte har utvärderats hos personer med SMI.

I december 2014 godkände U.S. Food and Drug Administration liraglutid [rDNA-ursprung] 3 mg/dag subkutan [sc] injektion) (Saxenda®) som ett behandlingsalternativ för kronisk viktkontroll hos individer med fetma. Läkemedlet är godkänt för användning hos vuxna med ett kroppsmassaindex (BMI) på 30 eller högre (fetma) eller vuxna med ett BMI på 27 eller högre (överviktiga) som har minst ett viktrelaterat komorbidt tillstånd såsom hypertoni, typ 2 diabetes, eller dyslipidemi, i kombination med kalorifattig kost och ökad fysisk aktivitet. Liraglutid är en glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptoragonist. Saxenda® och Victoza® innehåller samma aktiva ingrediens (liraglutid) i olika doser (3 mg respektive 1,8 mg). Men till skillnad från Victoza® är Saxenda® inte indicerat för behandling av typ 2-diabetes, eftersom säkerheten och effekten av Saxenda® för behandling av diabetes inte har fastställts.

Flera bevis tyder på att liraglutid 3,0 mg sc-injektion (Saxenda®), i kombination med en kalorifattig diet och ökad fysisk aktivitet, skulle vara en användbar viktminskningsbehandling för patienter med BP som är överviktiga eller feta.

För det första är GLP-1 en tarm/hjärnpeptid som utsöndras från enteroendokrina L-celler från tarmslemhinnan som svar och i proportion till näringsstimulering av tarmen, och som undertrycker födointag genom att verka på receptorer i nyckelområden i hjärnan som reglerar energi. balans (t.ex. hypotalamus och bakhjärna) (34-37). Hos människor minskar administrering av GLP-1 födointaget och ökar mättnaden på ett dosberoende sätt (37). Fetma hos personer med BP, liksom psykotropa-inducerad viktökning, tros delvis bero på ökat matintag (2). Det är således möjligt att liraglutid 3,0 mg sc injektion kommer att minska födointaget hos överviktiga patienter med BP och därigenom minska kroppsvikten.

För det andra tyder preliminära prekliniska och kliniska fynd på att liraglutid 3,0 mg sc injektion kan vara effektiv för antipsykotiskt inducerad viktökning och antipsykotiskt inducerad fetma (38). Således har liraglutid visat sig ge viktminskning i djurmodeller av olanzapin-inducerad viktökning. I en av dessa studier gav liraglutid även antidepressiva effekter. (Andra djurstudier tyder faktiskt på att liraglutid kan ha antipsykotiska egenskaper. I det enda publicerade fallet av användning av liraglutid hos en patient med SMI, en fetma (BMI 33,5=mg/kg2) 60-årig kvinna med schizofreni behandlad med klozapin, producerade liraglutid (1,8 mg/dag) en ihållande viktminskning på 7,7 kg (en 8,7 % kroppsviktsminskning) under två år. Liraglutid tolererades väl och det fanns inga psykiatriska biverkningar (dvs patientens schizofreni förblev stabil). På vårt eget center har vi behandlat en 32-årig kvinna med schizoaffektiv sjukdom, bipolär typ och fetma (BMI=36 mg/kg2) som fått en depå och två orala antipsykotika med liraglutid 3,0 mg sc injektion och hittills har hon har gått ner 7,5 kg (en 8,3 % kroppsviktsminskning) under en 4-månadersperiod. Hon rapporterar att liraglutid 3,0 mg sc injektionen har minskat hennes hunger och förbättrat hennes mättnad. Hon har tolererat liraglutid 3,0 mg sc injektion väl och har inte haft några svårigheter med att ge sig själv injektionerna, hennes psykologiska symtom har förblivit stabila och det har inte förekommit några negativa psykiatriska effekter. I själva verket är hennes milda tardiva dyskinesi mycket förbättrad

För det tredje, jämfört med andra viktminskningsmedel, har liraglutid 3,0 mg sc injektion en gynnsam psykiatrisk och kardiovaskulär biverkningsprofil. När det gäller psykiatriska händelser, i de pivotala kliniska prövningarna med liraglutid 3,0 mg sc injektion, hade 6 (0,2 %) av 3 384 patienter behandlade med liraglutid 3,0 mg sc injektioner självmordstankar (en av dessa individer gjorde ett självmordsförsök) jämfört med ingen av placeboerna 1941. -behandlade patienter. Dessutom hade 2,4 % av mottagarna av liraglutid 3,0 mg sc-injektion sömnlöshet och 2,0 % hade ångest, jämfört med 1,7 % respektive 1,6 % av placebomottagarna. Omvänt var lorcaserin (Belviq®) associerat med eufori (0,2 % vs < 0,1 % för placebo) och är kontraindicerat för patienter som får serotonerga läkemedel (och många psykotropa läkemedel förbättrar serotoninfunktionen). Kombinationen fenermin/topiramat (Qsymia®), vid den högsta godkända dosen, var associerad med sömnlöshet (11,1 % mot 5,8 % för placebo), depression/humörproblem (7,6 % mot 3,4 % för placebo) och ångest (7,9 % mot 2,6 % för placebo). Dessutom är en av komponenterna i Qsymia®, topiramat, associerad med suicidalitet. Bupropion/naltrexon-kombination (Contrave®), vid den högsta rekommenderade dosen, var associerad sömnlöshet (9,2 % mot 5,9 % för placebo), ångest (4,2 % mot 2,8 % för placebo) och irritabilitet (2,6 % mot 1,8 % för placebo) . Dessutom finns det rapporter om komponenter i dessa senare mediciner (t.ex. fentermin och bupropion) som orsakar allvarliga negativa psykiatriska händelser, såsom mani och psykos. Sammantaget tyder dessa fynd på att liraglutid 3,0 mg sc injektion kan vara den minst sannolika av dessa viktkontrollmediciner för att förvärra psykiatriska symtom hos personer med BP. GLP-1-analoger har faktiskt rapporterats ge förbättrat välbefinnande hos patienter med diabetes.

Sammantaget stöder dessa data hypotesen att liraglutid 3,0 mg sc injektion kommer att minska kroppsvikten och förbättra metabola variabler hos feta eller överviktiga patienter med BP utan att förvärra psykiatriska symtom. Vi förutspår att liraglutid 3,0 mg sc injektion kommer att visa större effekt jämfört med placebo för att minska kroppsvikten hos patienter med BP som är feta eller överviktiga. För att bevisa denna hypotes kommer vi att genomföra en enkelcenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, parallellgrupps, 2-armad klinisk prövning av liraglutid 3,0 mg sc injektion i 60 feta eller överviktiga öppenvårdspatienter med stabilt blodtryck. Vi har valt BP snarare än ett annat SMI eftersom det är det vanligaste SMI (vanligare än schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom) och har ett särskilt starkt samband med fetma.

FORSKNINGSDESIGN OCH METODER

Studiehypotes(er):

Den centrala forskningsfrågan är om liraglutid 3,0 mg sc injektion är effektiv för att minska kroppsvikten hos feta eller överviktiga patienter med BP. Vi antar att liraglutid 3,0 mg sc injektion kommer att vara en effektiv, säker och väl tolererad behandling för viktminskning hos feta eller överviktiga patienter med stabilt blodtryck. Vi förutspår att liraglutid 3,0 mg sc injektion kommer att visa större effekt jämfört med placebo för att minska kroppsvikten hos patienter med BP som är överviktiga eller feta utan att öka psykiatriska biverkningar. Vi förutspår också att liraglutid 3,0 mg subkutant injektion kommer att ge en större andel patienter som förlorar ≥ 5 % av baslinjens kroppsvikt, och förbättra BMI, midjemått, fastande lipid- och glukosnivåer, HgA1c-nivåer och mätningar av ätpsykopatologi.

Slutpunkter:

Det primära effektmåttet kommer att vara den procentuella förändringen i kroppsvikt från baslinje (vecka 0) till vecka 40/tidig avslutning (ET) (se tabell 1 för ett schema över bedömningar). Sekundära effektmått kommer att inkludera andelen deltagare som förlorar ≥ 5 % av baslinjens kroppsvikt och ändras från baslinjen i kroppsvikt (kg), BMI, midjemått och metaboliska variabler (fastande lipider och glukos och HgA1c-nivåer). Undersökande sekundära effektmått kommer att ändras från baslinjen i ätpsykopatologi, utvärderade med Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) och Binge Eating Scale (BES). Säkerhetsmått som bedöms vid varje studiebesök kommer att vara mental statusundersökning, kliniskt administrerade skalor som bedömer psykopatologi (CGI-BP-skala [både svårighetsgrad och förbättringssubskalor], YMRS, MADRS och CSSRS), vitala tecken och biverkningar som bestäms av kliniska intervju. Laboratorietester och elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) kommer att erhållas vid Screening, vecka 8, vecka 16/ET och vecka 40/ET. Överensstämmelse kommer att bedömas vid varje besök med inspektion av returnerade flerdospennor. Potentiella interaktioner mellan liraglutid och psykiatriska läkemedel kommer att övervakas och registreras på formuläret Potentiell läkemedelsinteraktion (se sid. 28).

Studietyp:

Detta är en enkelcenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, tvåarmad, parallellgrupps-, effekt- och säkerhetsstudie med fasta doser med 3 faser: en 3-27 dagars screeningperiod; en 40-veckors randomiserad, dubbelblind behandlingsperiod (4 veckors dostitrering och 36 veckors dosupprätthållande); och en 1 veckas uppföljningsperiod (avbrytande av läkemedel). Syftet med den 40-veckors blinda behandlingsfasen är att fastställa effekten av liraglutid 3,0 mg sc injektion för viktminskning hos överviktiga patienter med stabilt blodtryck.

Studera befolkning:

Vi förväntar oss att screena cirka 90 försökspersoner för att randomisera 60 försökspersoner i förhållandet 1:1 till läkemedel eller placebo. Patienter kommer att rekryteras från Lindner Center of HOPE, Mason, OH, en University of Cincinnati College of Medicine affiliate. Patienter kommer att rekryteras genom remiss från läkare och annonsering.

Deltagarna kommer att inkludera 60 polikliniska patienter med en DSM-5 diagnos av BP som är stabil, som är feta eller överviktiga med minst en viktrelaterad komorbiditet och som har fått en stabil psykotropisk regim under de senaste tre månaderna. De viktrelaterade komorbiditeter som ska inkluderas kommer att vara högt blodtryck, typ 2-diabetes och dyslipidemi. Tillåtna psykotropa läkemedel för BP kommer att inkludera humörstabilisatorer (litium, valproat och lamotrigin), antipsykotika (asenapin, aripiprazol, kariprazin, klorpromazin, klozapin, haloperidol, loxapin, olanzapin, paliperidon, perfenazin, tioperixin, resp. ), antidepressiva medel och anxiolytika (bensodiazepiner, gabapentin eller pregabalin och buspiron). Stabilt BP kommer operationellt att definieras som ett CGI-BP-Allvarlighetspoäng på 1 till 3 (1= normal, inte alls; 2= borderline psykiskt sjuk; 3=lindrigt sjuk); ett YMRS-poäng ≤12; en MADRS-poäng ≤19 och frånvaron av kliniskt signifikant suicidalitet och psykos. Deltagarna måste vara 18 till 65 år gamla, kunna ge informerat samtycke, och om kvinnor är postmenopausala, kirurgiskt oförmögna att föda eller utöva en medicinskt godtagbar preventivmetod (t.ex. hormonell metod, intrauterin enhet) för minst 1 månad före studiestart och under hela studien. Uteslutningskriterier inkluderar försökspersoner med en livstidsdiagnos för DSM-5 Axis I av demens, en psykotisk eller depressiv störning eller en missbruksstörning under de senaste tre månaderna; de med kliniskt signifikanta psykotiska egenskaper eller självmordstankar; de med allvarliga eller instabila allmänna medicinska sjukdomar; de med en personlig eller familjehistoria av medullär sköldkörtelcancer eller multipel endokrin neoplasi syndrom typ 2; de som är allergiska mot eller som har visat överkänslighet mot liraglutid 3,0 mg sc injektion eller någon av dess komponenter; och kvinnor som är gravida, ammar eller har för avsikt att bli gravida. Specifika inträdeskriterier listas nedan.