Saxenda® 治疗患有稳定双相情感障碍的肥胖或超重患者（研究者发起）

背景及意义：

肥胖在患有严重精神疾病 (SMI) 的人中很常见，尤其是那些患有双相情感障碍 (BP) 的人 (1-5)。 据估计，45-55% 的 SMI 患者肥胖，这使得 SMI 患者的肥胖率是普通人群的 1.5-2 倍。 事实上，最近在 BP 进行的实用锂试验中，69% 的受试者超重或肥胖。 虽然肥胖和 SMI 之间关系的确切机制尚不清楚，但它被认为是多因素的，涉及遗传因素、SMI 的内在特征（例如，暴饮暴食、不良饮食选择、久坐不动的生活方式和睡眠失调）以及体重-获得大多数用于治疗 SMI 的精神药物的效果。

重要的是，肥胖被认为是导致 BP 患者心血管疾病 (CVD) 死亡率升高的原因之一。 因此，肥胖的 BP 患者减轻体重可能对降低他们因 CVD 和其他肥胖相关疾病（例如糖尿病和代谢综合征）的发病率和死亡率很重要。 相反，BP 患者的肥胖与更严重的病程、较低的健康相关生活质量 (18)、大脑灰白体积减少 (19, 20) 以及不依从抗精神病药物。 事实上，有人假设成功治疗 BP 患者的肥胖可能有益于身心健康。 因此，肥胖必须成为 BP 患者治疗的重点。

综合行为体重管理计划对 SMI 患者的肥胖症显示出一些效果，但体重减轻充其量是适度的，而且此类计划难以实施且未广泛应用。 几种药物已被证明可以减轻精神药物引起的体重增加，特别是二甲双胍和托吡酯，但许多患者要么对这些药物没有反应，要么无法耐受。 重要的是，新上市的减肥药的疗效和安全性尚未在 SMI 患者中进行过评估。

2014 年 12 月，美国食品和药物管理局批准利拉鲁肽 [rDNA 来源] 3 毫克/天皮下 [sc] 注射液）（Saxenda®）作为肥胖患者慢性体重管理的一种治疗选择。 该药物被批准用于体重指数 (BMI) 为 30 或更高（肥胖）的成人或 BMI 为 27 或更高（超重）且至少有一种与体重相关的合并症（例如高血压、 2 糖尿病或血脂异常，结合低热量饮食和增加身体活动。 利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂。 Saxenda® 和 Victoza® 含有不同剂量（分别为 3 mg 和 1.8 mg）的相同活性成分（利拉鲁肽）。 然而，与 Victoza® 不同，Saxenda® 不适用于治疗 2 型糖尿病，因为 Saxenda® 治疗糖尿病的安全性和有效性尚未确定。

多项证据表明，利拉鲁肽 3.0 mg sc 注射液 (Saxenda®) 与低热量饮食和增加体力活动相结合，对于超重或肥胖的 BP 患者将是一种有用的减肥治疗方法。

首先，GLP-1 是一种肠/脑肽，由肠粘膜肠内分泌 L 细胞分泌，以响应肠道的营养刺激，并通过作用于调节能量的大脑关键区域的受体来抑制食物摄入平衡（例如，下丘脑和后脑）(34-37)。 在人类中，GLP-1 的给药以剂量依赖的方式减少食物摄入并增加饱腹感 (37)。 BP 患者的肥胖以及精神药物引起的体重增加被认为部分是由于食物摄入量增加 (2)。 因此，利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射可能会减少肥胖 BP 患者的食物摄入量，从而减轻体重。

其次，初步临床前和临床研究结果表明，利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射可能对抗精神病药物引起的体重增加和抗精神病药物引起的肥胖有效 (38)。 因此，已显示利拉鲁肽在奥氮平诱导的体重增加的动物模型中产生体重减轻。 在其中一项研究中，利拉鲁肽还产生了抗抑郁样作用。 （事实上​​，其他动物研究表明利拉鲁肽可能具有抗精神病作用。 在唯一已发表的利拉鲁肽用于 SMI 患者的案例中，一名患有精神分裂症的肥胖 (BMI 33.5=mg/kg2) 60 岁女性接受氯氮平治疗，利拉鲁肽 (1.8mg/day) 产生了 7.7 的持续体重减轻公斤（体重减少 8.7%）超过两年。 利拉鲁肽耐受性良好，没有精神不良事件（即患者的精神分裂症保持稳定）。 在我们自己的中心，我们治疗了一名患有分裂情感障碍、双相型和肥胖症 (BMI=36 mg/kg2) 的 32 岁女性，她接受了一种长效制剂和两种口服抗精神病药，皮下注射利拉鲁肽 3.0 mg，迄今为止，她在 4 个月内减重 7.5 公斤（体重减少 8.3%）。 她报告利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射减少了她的饥饿感并改善了她的饱腹感。 她对利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射的耐受性良好，并且在给自己注射时没有困难，她的心理症状保持稳定，并且没有不良的精神影响。 事实上，她的轻度迟发性运动障碍得到了很大改善

第三，相对于其他减肥药，利拉鲁肽 3.0 mg sc 注射液具有良好的精神和心血管不良事件特征。 关于精神事件，在关键的利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射临床试验中，3384 名接受利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射治疗的患者中有 6 名 (0.2%) 有自杀念头（其中一人曾尝试自杀），而 1941 年安慰剂组则没有-接受治疗的患者。 此外，2.4% 的利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射接受者有失眠和 2.0% 有焦虑，而安慰剂接受者分别为 1.7% 和 1.6%。 相反，氯卡色林 (Belviq®) 与欣快感相关（0.2% vs < 0.1% 安慰剂）并且在接受血清素能药物治疗的患者中是禁忌的（许多精神药物可增强血清素功能）。 最高批准剂量的苯那明/托吡酯组合 (Qsymia®) 与失眠（11.1% 对比安慰剂组 5.8%）、抑郁/情绪问题（7.6% 对比安慰剂组 3.4%）和焦虑症（7.9% 对比 2.6%）相关％安慰剂）。 此外，Qsymia® 的一种成分托吡酯与自杀有关。 最高推荐剂量的安非他酮/纳曲酮组合 (Contrave®) 与失眠（安慰剂组分别为 9.2% 和 5.9%）、焦虑症（安慰剂组分别为 4.2% 和 2.8%）和易怒（安慰剂组分别为 2.6% 和 1.8%）相关. 此外，有报道称后一种药物（例如芬特明和安非他酮）的成分会导致严重的不良精神事件，例如躁狂症和精神病。 综上所述，这些研究结果表明，利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射可能是这些体重管理药物中最不可能加重 BP 患者精神症状的药物。 事实上，据报道 GLP-1 类似物可以增强糖尿病患者的健康。

综上所述，这些数据支持以下假设：利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射将减轻肥胖或超重 BP 患者的体重并改善代谢变量，而不会恶化精神症状。 我们预测，与安慰剂相比，利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射在降低肥胖或超重的 BP 患者体重方面将显示出更大的疗效。 为证明这一假设，我们将对 60 名血压稳定的肥胖或超重门诊患者进行利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射的单中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组、2 组临床试验。 我们选择 BP 而不是另一种 SMI，因为它是最常见的 SMI（比精神分裂症或分裂情感障碍更常见）并且与肥胖有特别强的关联。

研究设计和方法

研究假设：

中心研究问题是利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射是否对减轻肥胖或超重 BP 患者的体重有效。 我们假设利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射将是一种有效、安全且耐受性良好的治疗方法，可用于减轻血压稳定的肥胖或超重患者的体重。 我们预测，与安慰剂相比，利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射在降低超重或肥胖的 BP 患者体重方面将显示出更大的疗效，而不会增加精神不良事件。 我们还预测利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射会导致更大比例的患者减重 ≥ 5% 基线体重，并改善 BMI、腰围、空腹血脂和血糖水平、HgA1c 水平以及进食精神病理学指标。

端点：

主要终点是从基线（第 0 周）到第 40 周/提前终止（ET）的体重百分比变化（评估时间表见表 1）。 次要终点将包括减掉 ≥ 5% 基线体重的参与者比例，以及体重（千克）、BMI、腰围和代谢变量（空腹血脂和葡萄糖以及 HgA1c 水平）相对于基线的变化。 探索性次要终点将改变饮食精神病理学的基线，使用三因素饮食问卷 (TFEQ) 和暴食量表 (BES) 进行评估。 在每次研究访视时评估的安全终点将是精神状态检查、评估精神病理学的临床管理量表（CGI-BP 量表 [严重程度和改善量表]、YMRS、MADRS 和 CSSRS）、生命体征和临床确定的不良事件面试。 将在筛选、第 8 周、第 16 周/东部时间和第 40 周/东部时间获得实验室测试和 12 导联心电图 (ECG)。 将在每次访问时通过检查退回的多剂量笔来评估合规性。 利拉鲁肽和精神科药物之间的潜在相互作用将被监测并记录在潜在药物相互作用表中（见第 28 页）。

研究类型：

这是一项单中心、随机、安慰剂对照、双盲、两臂、平行组、固定剂量疗效和安全性研究，分为 3 个阶段：3-27 天的筛选期；为期 40 周的随机、双盲治疗期（4 周的剂量调整和 36 周的剂量维持）；和 1 周的随访（停药）期。 为期 40 周的盲法治疗阶段的目的是确定利拉鲁肽 3.0 mg 皮下注射对血压稳定的肥胖患者减肥的疗效。

研究人群：

我们希望筛选大约 90 名受试者，以便以 1:1 的比例将 60 名受试者随机分配给药物或安慰剂。 患者将从位于俄亥俄州梅森市的 Lindner HOPE 中心招募，该中心是辛辛那提大学医学院的附属机构。 患者将通过临床医生推荐和广告招募。

参与者将包括 60 名 DSM-5 诊断为稳定的 BP 的门诊患者，他们肥胖或超重并至少有一种与体重相关的合并症，并且在过去三个月中一直接受稳定的精神药物治疗。 与体重相关的合并症包括高血压、2 型糖尿病和血脂异常。 允许的 BP 精神药物包括情绪稳定剂（锂、丙戊酸盐和拉莫三嗪）、抗精神病药（阿塞那平、阿立哌唑、卡利拉嗪、氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、噻噻吩、三氟拉嗪或齐拉西酮)、抗抑郁药和抗焦虑药（苯二氮卓类药物、加巴喷丁或普瑞巴林以及丁螺环酮）。 稳定的 BP 将在操作上定义为 CGI-BP-Severity 评分为 1 到 3（1 = 正常，完全没有；2 = 边缘精神疾病；3 = 轻度疾病）； YMRS 分数≤12； A MADRS 评分≤19，并且没有临床上显着的自杀倾向和精神病。 参与者必须在 18 至 65 岁之间，能够提供知情同意，如果是女性，则为绝经后、手术无法生育或采用医学上可接受的避孕方法（例如，激素方法、宫内节育器）至少在研究开始前 1 个月和整个研究期间。 排除标准包括在过去三个月内终生被 DSM-5 轴 I 诊断为痴呆症、精神病或抑郁症或物质使用障碍的受试者；那些具有临床显着精神病特征或自杀意念的人；患有严重或不稳定的一般内科疾病的人；有甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征个人或家族史的人；对利拉鲁肽 3.0 mg sc 注射液或其任何成分过敏或表现出超敏反应的患者；怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。 下面列出了具体的准入标准。