Saxenda® em pacientes obesos ou com sobrepeso com transtorno bipolar estável (iniciado pelo investigador)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO:

A obesidade é comum entre pessoas com doença mental grave (SMI), especialmente aquelas com transtorno bipolar (BP) (1-5). Estima-se que 45-55% das pessoas com SMI são obesas, tornando a obesidade 1,5-2 vezes mais comum entre aqueles com SMI do que na população em geral. De fato, em um recente ensaio pragmático de lítio conduzido em BP, 69% dos indivíduos estavam com sobrepeso ou obesos. Embora o mecanismo preciso subjacente à relação entre obesidade e SMI seja desconhecido, acredita-se que seja multifatorial, envolvendo fatores genéticos, características intrínsecas do SMI (por exemplo, comer demais, más escolhas alimentares, estilo de vida sedentário e desregulação do sono) e a perda de peso. ganhando efeitos da maioria dos medicamentos psicotrópicos usados ​​para tratar SMI.

É importante ressaltar que a obesidade contribui para a mortalidade elevada bem documentada por doença cardiovascular (DCV) entre aqueles com BP. Assim, a redução de peso em pessoas obesas com BP pode ser importante para reduzir sua morbidade e mortalidade por DCV e outras condições relacionadas à obesidade (por exemplo, diabetes e síndrome metabólica). Por outro lado, a presença de obesidade em pacientes com BP está associada a um curso mais grave da doença, menor qualidade de vida relacionada à saúde (18), reduções nos volumes de cinza e branco do cérebro (19, 20) e não adesão a medicamentos antipsicóticos. De fato, foi levantada a hipótese de que o tratamento bem-sucedido da obesidade em pessoas com BP pode beneficiar a saúde mental e física. Portanto, é imperativo que a obesidade seja o foco do tratamento naqueles com BP.

Programas abrangentes de controle de peso comportamental mostraram alguma eficácia para obesidade em pacientes com SMI, mas a perda de peso é modesta na melhor das hipóteses e tais programas são difíceis de implementar e não estão amplamente disponíveis. Vários medicamentos demonstraram mitigar o ganho de peso induzido por psicotrópicos, particularmente a metformina e o topiramato, mas muitos pacientes não respondem a esses agentes ou são incapazes de tolerá-los. É importante ressaltar que a eficácia e a segurança dos novos agentes de perda de peso disponíveis não foram avaliadas em pessoas com SMI.

Em dezembro de 2014, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou a liraglutida [origem do rDNA] 3 mg/dia injeção subcutânea [sc] (Saxenda®) como uma opção de tratamento para controle crônico de peso em indivíduos com obesidade. O medicamento é aprovado para uso em adultos com índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais (obesidade) ou adultos com IMC de 27 ou mais (sobrepeso) que tenham pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como hipertensão, tipo 2 diabetes, ou dislipidemia, em combinação com dieta hipocalórica e aumento da atividade física. A liraglutida é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Saxenda® e Victoza® contêm o mesmo princípio ativo (liraglutida) em doses diferentes (3 mg e 1,8 mg, respectivamente). No entanto, ao contrário do Victoza®, o Saxenda® não é indicado para o tratamento do diabetes tipo 2, pois a segurança e a eficácia do Saxenda® para o tratamento do diabetes não foram estabelecidas.

Várias linhas de evidência sugerem que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg (Saxenda®), em combinação com uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física, seria um tratamento de perda de peso útil para pacientes com BP com sobrepeso ou obesidade.

Primeiro, o GLP-1 é um peptídeo do intestino/cérebro que é secretado pelas células L enteroendócrinas da mucosa intestinal em resposta e em proporção à estimulação de nutrientes do intestino, e que suprime a ingestão de alimentos ao atuar em receptores em áreas-chave do cérebro que regulam a energia equilíbrio (por exemplo, hipotálamo e rombencéfalo) (34-37). Em humanos, a administração de GLP-1 reduz a ingestão de alimentos e aumenta a saciedade de maneira dependente da dose (37). Acredita-se que a obesidade em pessoas com BP, bem como o ganho de peso induzido por psicotrópicos, seja devido em parte ao aumento da ingestão de alimentos (2). Portanto, é possível que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg diminua a ingestão de alimentos em pacientes obesos com BP, reduzindo assim o peso corporal.

Em segundo lugar, achados pré-clínicos e clínicos preliminares sugerem que a injeção de liraglutida 3,0 mg sc pode ser eficaz para ganho de peso induzido por antipsicóticos e obesidade induzida por antipsicóticos (38). Assim, a liraglutida demonstrou produzir perda de peso em modelos animais de ganho de peso induzido por olanzapina. Em um desses estudos, a liraglutida também produziu efeitos do tipo antidepressivo. (De fato, outros estudos em animais sugerem que a liraglutida pode ter propriedades antipsicóticas. No único caso publicado de uso de liraglutida em um paciente com SMI, uma mulher de 60 anos obesa (IMC 33,5 = mg/kg2) com esquizofrenia tratada com clozapina, liraglutida (1,8 mg/dia) produziu uma perda de peso sustentada de 7,7 kg (uma redução de 8,7% do peso corporal) ao longo de dois anos. A liraglutida foi bem tolerada e não houve eventos adversos psiquiátricos (ou seja, a esquizofrenia do paciente permaneceu estável). Em nosso próprio centro, tratamos uma mulher de 32 anos com transtorno esquizoafetivo, tipo bipolar e obesidade (IMC = 36 mg/kg2) recebendo um depósito e dois antipsicóticos orais com injeção de liraglutida 3,0 mg sc e, até o momento, ela perdeu 7,5 kg (uma redução de 8,3% do peso corporal) em um período de 4 meses. Ela relata que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg reduziu sua fome e melhorou sua saciedade. Ela tolerou bem a injeção sc de liraglutida 3,0 mg e não teve dificuldade em aplicar as injeções em si mesma, seus sintomas psicológicos permaneceram estáveis ​​e não houve efeitos psiquiátricos adversos. De fato, sua leve discinesia tardia melhorou muito

Em terceiro lugar, em relação a outros agentes de perda de peso, a injeção sc de liraglutida 3,0 mg apresenta um perfil favorável de eventos adversos cardiovasculares e psiquiátricos. Em relação aos eventos psiquiátricos, nos ensaios clínicos principais de injeção sc de liraglutida 3,0 mg, 6 (0,2%) de 3.384 pacientes tratados com injeção sc de liraglutida 3,0 mg tiveram ideação suicida (um desses indivíduos fez uma tentativa de suicídio) em comparação com nenhum dos 1.941 placebo pacientes tratados. Além disso, 2,4% dos receptores de injeção de liraglutida 3,0 mg sc tiveram insônia e 2,0% tiveram ansiedade, em comparação com 1,7% e 1,6%, respectivamente, dos receptores de placebo. Por outro lado, a lorcaserina (Belviq®) foi associada à euforia (0,2% vs < 0,1% para placebo) e é contraindicada em pacientes recebendo medicamentos serotoninérgicos (e muitos psicotrópicos aumentam a função da serotonina). A combinação fenermina/topiramato (Qsymia®), na dose mais alta aprovada, foi associada a insônia (11,1% vs 5,8% para placebo), depressão/problemas de humor (7,6% vs 3,4% para placebo) e ansiedade (7,9% vs 2,6 % para placebo). Além disso, um dos componentes do Qsymia®, o topiramato, está associado ao suicídio. A combinação bupropiona/naltrexona (Contrave®), na dose mais alta recomendada, foi associada a insônia (9,2% vs 5,9% para placebo), ansiedade (4,2% vs 2,8% para placebo) e irritabilidade (2,6% vs 1,8% para placebo) . Além disso, há relatos de componentes desses últimos medicamentos (por exemplo, fentermina e bupropiona) causando eventos psiquiátricos adversos graves, como mania e psicose. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg pode ser o menos provável desses medicamentos de controle de peso para exacerbar os sintomas psiquiátricos em pessoas com BP. De fato, foi relatado que os análogos do GLP-1 produzem maior bem-estar em pacientes com diabetes.

Tomados em conjunto, esses dados suportam a hipótese de que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg reduzirá o peso corporal e melhorará as variáveis ​​metabólicas em pacientes obesos ou com sobrepeso com BP sem piorar os sintomas psiquiátricos. Prevemos que a injeção sc de 3,0 mg de liraglutida exibirá maior eficácia em comparação com o placebo na diminuição do peso corporal em pacientes com BP que são obesos ou com sobrepeso. Para provar essa hipótese, conduziremos um ensaio clínico de centro único, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de grupos paralelos e de 2 braços de injeção sc de liraglutida 3,0 mg em 60 pacientes ambulatoriais obesos ou com sobrepeso com PA estável. Escolhemos BP em vez de outro SMI porque é o SMI mais comum (mais comum que esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo) e tem uma associação particularmente forte com obesidade.

DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA

Hipótese(s) do estudo:

A questão central da pesquisa é se a injeção sc de liraglutida 3,0 mg é eficaz para reduzir o peso corporal em pacientes obesos ou com sobrepeso com BP. Nossa hipótese é que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg será um tratamento eficaz, seguro e bem tolerado para perda de peso em pacientes obesos ou com sobrepeso com PA estável. Prevemos que a injeção sc de 3,0 mg de liraglutida exibirá maior eficácia em comparação com o placebo na redução do peso corporal em pacientes com BP com sobrepeso ou obesidade sem aumentar os eventos adversos psiquiátricos. Também prevemos que a injeção sc de liraglutida 3,0 mg produzirá uma porcentagem maior de pacientes que perdem ≥ 5% do peso corporal basal e melhorarão o IMC, a circunferência da cintura, os níveis de lipídios e glicose em jejum, os níveis de HgA1c e as medidas de psicopatologia alimentar.

Pontos finais:

O endpoint primário será a variação percentual no peso corporal desde a linha de base (semana 0) até a semana 40/término precoce (ET) (consulte a Tabela 1 para ver um cronograma de avaliações). Os desfechos secundários incluirão a proporção de participantes que perdem ≥ 5% do peso corporal basal e alteração desde o basal no peso corporal (kg), IMC, circunferência da cintura e variáveis ​​metabólicas (lipídios e glicose em jejum e níveis de HgA1c). Os desfechos secundários exploratórios serão a alteração da linha de base na psicopatologia alimentar, avaliada com o Questionário de Comer de Três Fatores (TFEQ) e a Escala de Compulsão Alimentar Periódica (BES). Os pontos finais de segurança avaliados em cada visita do estudo serão exame do estado mental, escalas administradas clinicamente que avaliam a psicopatologia (escala CGI-BP [ambas as subescalas de Gravidade e Melhoria], YMRS, MADRS e CSSRS), sinais vitais e eventos adversos determinados por entrevista. Testes laboratoriais e eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) serão obtidos na triagem, semana 8, semana 16/ET e semana 40/ET. A conformidade será avaliada em cada visita com inspeção das canetas multidose devolvidas. Interações potenciais entre liraglutida e medicamentos psiquiátricos serão monitoradas e registradas no formulário de Interação Medicamentosa Potencial (ver p. 28).

Tipo de estudo:

Este é um estudo de eficácia e segurança de dose fixa, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de dois braços, de grupos paralelos, com 3 fases: um período de triagem de 3 a 27 dias; um período de tratamento duplo-cego randomizado de 40 semanas (4 semanas de titulação da dose e 36 semanas de manutenção da dose); e um período de acompanhamento de 1 semana (descontinuação do medicamento). O objetivo da fase de tratamento cego de 40 semanas é estabelecer a eficácia da injeção sc de liraglutida 3,0 mg para perda de peso em pacientes obesos com PA estável.

População do estudo:

Esperamos rastrear cerca de 90 indivíduos para randomizar 60 indivíduos em uma proporção de 1:1 para medicamento ou placebo. Os pacientes serão recrutados no Lindner Center of HOPE, Mason, OH, um afiliado da Faculdade de Medicina da Universidade de Cincinnati. Os pacientes serão recrutados por indicação clínica e anúncio.

Os participantes incluirão 60 pacientes ambulatoriais com diagnóstico DSM-5 de PA estável, obesos ou com sobrepeso com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso e que receberam um regime psicotrópico estável nos últimos três meses. As comorbidades relacionadas ao peso a serem incluídas serão hipertensão, diabetes tipo 2 e dislipidemia. Medicamentos psicotrópicos permitidos para BP incluirão estabilizadores de humor (lítio, valproato e lamotrigina), antipsicóticos (asenapina, aripiprazol, cariprazina, clorpromazina, clozapina, haloperidol, loxapina, olanzapina, paliperidona, perfenazina, quetiapina, resperidona, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona ), antidepressivos e ansiolíticos (benzodiazepínicos, gabapentina ou pregabalina e buspirona). PA estável será operacionalmente definida como uma pontuação CGI-BP-Gravidade de 1 a 3 (1 = normal, nada; 2 = limítrofe de doença mental; 3 = doença leve); uma pontuação YMRS ≤12; uma pontuação MADRS ≤19 e a ausência de suicídio e psicose clinicamente significativos. Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos de idade, ser capazes de fornecer consentimento informado e, se forem do sexo feminino, estar na pós-menopausa, cirurgicamente incapazes de engravidar ou praticando métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​(por exemplo, método hormonal, dispositivo intrauterino) para pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo e durante todo o estudo. Os critérios de exclusão incluem indivíduos com diagnóstico de demência do DSM-5 Eixo I ao longo da vida, transtorno psicótico ou depressivo ou transtorno por uso de substâncias nos últimos três meses; aqueles com características psicóticas clinicamente significativas ou ideação suicida; aqueles com doenças médicas gerais graves ou instáveis; aqueles com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2; aqueles que são alérgicos ou que demonstraram hipersensibilidade à injeção sc de liraglutida 3,0 mg ou a qualquer um de seus componentes; e mulheres que estão grávidas, amamentando ou pretendem engravidar. Os critérios de entrada específicos estão listados abaixo.