Saxenda® u obézních pacientů nebo pacientů s nadváhou se stabilní bipolární poruchou (zahájeno vyšetřovatelem)

POZADÍ A VÝZNAM:

Obezita je běžná u osob se závažným duševním onemocněním (SMI), zejména u osob s bipolární poruchou (BP) [1-5]. Odhaduje se, že 45–55 % lidí se SMI je obézních, takže obezita je 1,5–2krát častější u lidí se SMI než u běžné populace. V nedávné pragmatické studii s lithiem provedené v BP skutečně 69 % subjektů mělo nadváhu nebo obezitu. Ačkoli přesný mechanismus, který je základem vztahu mezi obezitou a SMI, není znám, má se za to, že je multifaktoriální a zahrnuje genetické faktory, vnitřní rysy SMI (např. přejídání, špatná volba stravy, sedavý způsob života a poruchy spánku) a hmotnostní získání účinků většiny psychotropních léků používaných k léčbě SMI.

Důležité je, že se předpokládá, že obezita přispívá k dobře zdokumentované zvýšené úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění (CVD) u pacientů s BP. Redukce hmotnosti u obézních lidí s BP může být tedy důležitá pro snížení jejich nemocnosti a úmrtnosti na KVO a další stavy související s obezitou (např. diabetes a metabolický syndrom). Naopak přítomnost obezity u pacientů s BP je spojena s těžším průběhem onemocnění, nižší kvalitou života související se zdravím (18), snížením objemu šedé a bílé v mozku (19, 20) a nedodržováním antipsychotické léky. Existuje hypotéza, že úspěšná léčba obezity u pacientů s BP může být přínosem pro duševní i fyzické zdraví. Je tedy nutné, aby se obezita zaměřila na léčbu u pacientů s BP.

Komplexní behaviorální programy řízení hmotnosti prokázaly určitou účinnost u obezity u pacientů se SMI, ale úbytek hmotnosti je přinejlepším mírný a takové programy je obtížné zavést a nejsou široce dostupné. Bylo prokázáno, že několik léků zmírňuje nárůst hmotnosti vyvolaný psychotropními látkami, zejména metformin a topiramát, ale mnoho pacientů na tyto látky buď nereaguje, nebo je není schopno tolerovat. Důležité je, že účinnost a bezpečnost nově dostupných přípravků na hubnutí nebyla u lidí se SMI hodnocena.

V prosinci 2014 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv liraglutid [původ rDNA] 3 mg/den subkutánní [sc] injekci) (Saxenda®) jako možnost léčby chronického řízení hmotnosti u jedinců s obezitou. Lék je schválen pro použití u dospělých s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 30 nebo vyšším (obezita) nebo dospělých s BMI 27 nebo vyšším (nadváha), kteří mají alespoň jeden komorbidní stav související s hmotností, jako je hypertenze, typ 2 diabetes nebo dyslipidemie v kombinaci s nízkokalorickou dietou a zvýšenou fyzickou aktivitou. Liraglutid je agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1). Saxenda® a Victoza® obsahují stejnou účinnou látku (liraglutid) v různých dávkách (3 mg a 1,8 mg). Na rozdíl od přípravku Victoza® však Saxenda® není indikován k léčbě diabetu 2. typu, protože bezpečnost a účinnost přípravku Saxenda® pro léčbu diabetu nebyla stanovena.

Několik linií důkazů naznačuje, že liraglutid 3,0 mg sc injekce (Saxenda®), v kombinaci s dietou se sníženým obsahem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou, by byla užitečnou léčbou na snížení hmotnosti u pacientů s BP, kteří mají nadváhu nebo obezitu.

Za prvé, GLP-1 je střevní/mozkový peptid, který je vylučován z enteroendokrinních L buněk střevní sliznice v reakci a úměrně stimulaci střeva živinami, a který potlačuje příjem potravy působením na receptory v klíčových oblastech mozku, které regulují energii. rovnováha (např. hypotalamus a zadní mozek) (34-37). U lidí podávání GLP-1 snižuje příjem potravy a zvyšuje sytost v závislosti na dávce (37). Předpokládá se, že obezita u lidí s krevním tlakem, stejně jako nárůst hmotnosti vyvolaný psychotropními látkami, je částečně způsoben zvýšeným příjmem potravy (2). Je tedy možné, že liraglutid 3,0 mg sc injekce sníží příjem potravy u obézních pacientů s BP, a tím sníží tělesnou hmotnost.

Za druhé, předběžné preklinické a klinické nálezy naznačují, že liraglutid 3,0 mg sc injekce může být účinný u antipsychotiky indukovaného přírůstku hmotnosti a antipsychotiky indukované obezity (38). Bylo tedy prokázáno, že liraglutid způsobuje úbytek hmotnosti na zvířecích modelech olanzapinem indukovaného přírůstku hmotnosti. V jedné z těchto studií měl liraglutid také účinky podobné antidepresivům. (Další studie na zvířatech naznačují, že liraglutid může mít antipsychotické vlastnosti. V jediném publikovaném případu použití liraglutidu u pacienta se SMI, obézní (BMI 33,5 = mg/kg2) 60leté ženy se schizofrenií léčenou klozapinem, liraglutid (1,8 mg/den) způsobil trvalý úbytek hmotnosti o 7,7 kg (snížení tělesné hmotnosti o 8,7 %) během dvou let. Liraglutid byl dobře tolerován a nevyskytly se žádné psychiatrické nežádoucí účinky (tj. schizofrenie pacienta zůstala stabilní). V našem vlastním centru jsme léčili 32letou ženu se schizoafektivní poruchou, bipolárním typem a obezitou (BMI=36 mg/kg2), která dostávala jedno depotní a dvě perorální antipsychotika s liraglutidem 3,0 mg sc injekcí a dosud zhubla 7,5 kg (snížení tělesné hmotnosti o 8,3 %) během 4 měsíců. Uvádí, že sc injekce liraglutidu 3,0 mg snížila její hlad a zlepšila její sytost. Liraglutid 3,0 mg sc injekci dobře snášela a neměla žádné potíže s podáváním injekcí, její psychické symptomy zůstaly stabilní a nevyskytly se žádné nepříznivé psychiatrické účinky. Její mírná tardivní dyskineze se skutečně výrazně zlepšila

Za třetí, ve srovnání s jinými činidly snižujícími hmotnost, liraglutid 3,0 mg sc injekce má příznivý profil psychiatrických a kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Pokud jde o psychiatrické příhody, v klíčových klinických studiích s liraglutidem 3,0 mg sc injekcí mělo 6 (0,2 %) z 3384 pacientů léčených liraglutidem 3,0 mg sc injekcí sebevražedné myšlenky (jeden z těchto jedinců se pokusil o sebevraždu) ve srovnání s žádným z placeba z roku 1941 -léčení pacienti. Navíc 2,4 % příjemců sc injekce liraglutidu 3,0 mg mělo nespavost a 2,0 % mělo úzkost, ve srovnání s 1,7 % a 1,6 % příjemců placeba. Naopak lorcaserin (Belviq®) byl spojován s euforií (0,2 % vs. < 0,1 % u placeba) a je kontraindikován u pacientů, kteří užívají serotonergní léky (a mnoho psychotropních léků zvyšuje funkci serotoninu). Kombinace fenermin/topiramát (Qsymia®) v nejvyšší schválené dávce byla spojena s nespavostí (11,1 % oproti 5,8 % u placeba), depresí/problémy s náladou (7,6 % oproti 3,4 % u placeba) a úzkostí (7,9 % oproti 2,6 % pro placebo). Navíc jedna ze složek Qsymia®, topiramát, je spojena se sebevraždou. Kombinace bupropion/naltrexon (Contrave®), v nejvyšší doporučené dávce, byla spojena s nespavostí (9,2 % oproti 5,9 % u placeba), úzkostí (4,2 % oproti 2,8 % u placeba) a podrážděností (2,6 % oproti 1,8 % u placeba) . Kromě toho existují zprávy o složkách těchto posledně jmenovaných léků (např. fentermin a bupropion), které způsobují závažné nepříznivé psychiatrické příhody, jako je mánie a psychóza. Celkově vzato tato zjištění naznačují, že liraglutid 3,0 mg sc injekce může být z těchto léků na regulaci hmotnosti nejméně pravděpodobný, že zhorší psychiatrické symptomy u lidí s BP. Bylo skutečně popsáno, že analogy GLP-1 produkují lepší pohodu u pacientů s diabetem.

Celkově tato data podporují hypotézu, že liraglutid 3,0 mg sc injekce sníží tělesnou hmotnost a zlepší metabolické proměnné u obézních pacientů nebo pacientů s nadváhou s BP bez zhoršení psychiatrických symptomů. Předpokládáme, že liraglutid 3,0 mg sc injekce bude vykazovat větší účinnost ve srovnání s placebem při snižování tělesné hmotnosti u pacientů s BP, kteří jsou obézní nebo mají nadváhu. Abychom tuto hypotézu potvrdili, provedeme jednocentrovou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, paralelní skupinu, dvouramennou klinickou studii liraglutidu 3,0 mg sc injekčně u 60 ambulantních pacientů s obezitou nebo nadváhou se stabilním TK. Zvolili jsme BP spíše než jiný SMI, protože je to nejčastější SMI (častější než schizofrenie nebo schizoafektivní porucha) a má obzvláště silnou souvislost s obezitou.

NÁVRH A METODY VÝZKUMU

Studujte hypotézu (y):

Ústřední výzkumnou otázkou je, zda je liraglutid 3,0 mg sc injekce účinný pro snížení tělesné hmotnosti u obézních pacientů nebo pacientů s nadváhou s BP. Předpokládáme, že liraglutid 3,0 mg sc injekce bude účinnou, bezpečnou a dobře tolerovanou léčbou pro snížení hmotnosti u obézních pacientů nebo pacientů s nadváhou se stabilním TK. Předpovídáme, že liraglutid 3,0 mg sc injekce bude vykazovat větší účinnost ve srovnání s placebem při snižování tělesné hmotnosti u pacientů s BP, kteří mají nadváhu nebo jsou obézní, aniž by se zvýšily psychiatrické nežádoucí účinky. Také předpovídáme, že liraglutid 3,0 mg sc injekce povede k většímu procentu pacientů, kteří ztratí ≥ 5 % výchozí tělesné hmotnosti, a zlepší BMI, obvod pasu, hladiny lipidů a glukózy nalačno, hladiny HgA1c a měření psychopatologie příjmu potravy.

Koncové body:

Primárním koncovým bodem bude procentní změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu (týden 0) do týdne 40/předčasné ukončení (ET) (viz tabulka 1 pro rozvrh hodnocení). Sekundární cílové parametry budou zahrnovat podíl účastníků, kteří ztratí ≥ 5 % výchozí tělesné hmotnosti a změnu tělesné hmotnosti (kg), BMI, obvodu pasu a metabolických proměnných (lipidy a glukózu nalačno a hladiny HgA1c od výchozí hodnoty). Sekundárními cílovými body průzkumu bude změna od výchozího stavu v psychopatologii stravování, hodnocená pomocí třífaktorového dotazníku o jídle (TFEQ) a stupnice přejídání (BES). Bezpečnostní koncové body hodnocené při každé studijní návštěvě budou vyšetření duševního stavu, klinicky aplikované škály, které hodnotí psychopatologii (škála CGI-BP [oba subškály závažnosti a zlepšení], YMRS, MADRS a CSSRS), vitální známky a nežádoucí příhody stanovené klinickými rozhovor. Laboratorní testy a 12svodové elektrokardiogramy (EKG) budou získány při screeningu v 8. týdnu, 16. týdnu/ET a 40. týdnu/ET. Shoda bude hodnocena při každé návštěvě při kontrole vrácených vícedávkových per. Potenciální interakce mezi liraglutidem a psychiatrickými léky budou sledovány a zaznamenávány do formuláře Potenciální léková interakce (viz str. 28).

Typ studie:

Toto je jednocentrová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, dvouramenná, paralelní skupina, studie účinnosti a bezpečnosti s fixní dávkou se 3 fázemi: 3-27denní období screeningu; 40týdenní randomizované, dvojitě zaslepené léčebné období (4 týdny titrace dávky a 36 týdnů udržování dávky); a jednotýdenní období sledování (vysazení léku). Účelem 40týdenní fáze zaslepené léčby je stanovit účinnost sc injekce 3,0 mg liraglutidu na snížení hmotnosti u obézních pacientů se stabilním TK.

Studijní populace:

Očekáváme, že provedeme screening asi 90 subjektů, abychom randomizovali 60 subjektů v poměru 1:1 k léku nebo placebu. Pacienti se budou rekrutovat z Lindner Center of HOPE, Mason, OH, přidružené College of Medicine University of Cincinnati. Pacienti budou získáváni na základě doporučení lékaře a inzerátu.

Mezi účastníky bude 60 ambulantních pacientů s DSM-5 diagnózou TK, která je stabilní, kteří trpí obezitou nebo nadváhou s alespoň jednou komorbiditou související s hmotností a kteří v posledních třech měsících dostávají stabilní psychotropní režim. Komorbidity související s hmotností, které budou zahrnuty, budou hypertenze, diabetes 2. typu a dyslipidémie. Povolené psychotropní léky na BP budou zahrnovat stabilizátory nálady (lithium, valproát a lamotrigin), antipsychotika (asenapin, aripiprazol, kariprazin, chlorpromazin, klozapin, haloperidol, loxapin, olanzapin, paliperidon, perfenazin, resp. ), antidepresiva a anxiolytika (benzodiazepiny, gabapentin nebo pregabalin a buspiron). Stabilní TK bude operativně definován jako skóre závažnosti CGI-BP od 1 do 3 (1= normální, vůbec ne; 2= hraničně duševně nemocný; 3=lehce nemocný); skóre YMRS ≤12; skóre MADRS ≤ 19 a nepřítomnost klinicky významné suicidality a psychózy. Účastníci musí být ve věku 18 až 65 let, musí být schopni poskytnout informovaný souhlas, a pokud jsou ženy, musí být postmenopauzální, chirurgicky neschopné otěhotnět nebo praktikovat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce (například hormonální metodu, nitroděložní tělísko). alespoň 1 měsíc před vstupem do studie a v průběhu studie. Kritéria vyloučení zahrnují subjekty s celoživotní diagnózou DSM-5 osy I demence, psychotické nebo depresivní poruchy nebo poruchy spojené s užíváním návykových látek během posledních tří měsíců; osoby s klinicky významnými psychotickými rysy nebo sebevražednými myšlenkami; osoby s vážným nebo nestabilním obecným zdravotním onemocněním; osoby s osobní nebo rodinnou anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2; ti, kteří jsou alergičtí nebo u kterých byla prokázána přecitlivělost na liraglutid 3,0 mg sc injekci nebo na kteroukoli jeho složku; a ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět. Konkrétní vstupní kritéria jsou uvedena níže.