Saxenda® bij patiënten met obesitas of overgewicht met een stabiele bipolaire stoornis (onderzoeker geïnitieerd)

ACHTERGROND EN BETEKENIS:

Obesitas komt vaak voor bij personen met een ernstige psychische aandoening (SMI), vooral bij personen met een bipolaire stoornis (BP) (1-5). Geschat wordt dat 45-55% van de mensen met SMI zwaarlijvig is, waardoor obesitas 1,5-2 keer vaker voorkomt bij mensen met SMI dan bij de algemene bevolking. In een recent pragmatisch lithiumonderzoek bij BP had inderdaad 69% van de proefpersonen overgewicht of obesitas. Hoewel het precieze mechanisme dat ten grondslag ligt aan de relatie tussen obesitas en SMI onbekend is, wordt aangenomen dat het multifactorieel is, waarbij genetische factoren betrokken zijn, intrinsieke kenmerken van SMI (bijvoorbeeld te veel eten, slechte voedingskeuzes, sedentaire levensstijl en slaapontregeling), en het gewicht- effecten krijgen van de meeste psychotrope medicatie die wordt gebruikt om SMI te behandelen.

Belangrijk is dat zwaarlijvigheid wordt verondersteld bij te dragen aan de goed gedocumenteerde verhoogde mortaliteit door hart- en vaatziekten (CVD) onder mensen met BP. Gewichtsvermindering bij zwaarlijvige mensen met BP kan dus belangrijk zijn voor het verminderen van hun morbiditeit en mortaliteit door HVZ en andere aan obesitas gerelateerde aandoeningen (bijv. Diabetes en metabool syndroom). Omgekeerd wordt de aanwezigheid van obesitas bij patiënten met BP in verband gebracht met een ernstiger ziekteverloop , een lagere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (18), vermindering van de grijze en witte volumes in de hersenen (19, 20) en niet-therapietrouw met antipsychotica. Er wordt inderdaad verondersteld dat een succesvolle behandeling van zwaarlijvigheid bij mensen met BP zowel de geestelijke als de lichamelijke gezondheid ten goede kan komen. Het is dus absoluut noodzakelijk dat zwaarlijvigheid een aandachtspunt is bij de behandeling van mensen met BP.

Uitgebreide gedragsmatige gewichtsbeheersingsprogramma's hebben enige effectiviteit aangetoond voor obesitas bij patiënten met SMI, maar het gewichtsverlies is op zijn best bescheiden en dergelijke programma's zijn moeilijk te implementeren en niet overal verkrijgbaar. Van verschillende medicijnen is aangetoond dat ze door psychofarmaca veroorzaakte gewichtstoename verminderen, met name metformine en topiramaat, maar veel patiënten reageren niet op deze middelen of kunnen ze niet verdragen. Belangrijk is dat de werkzaamheid en veiligheid van nieuw verkrijgbare middelen voor gewichtsverlies niet zijn geëvalueerd bij mensen met SMI.

In december 2014 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration liraglutide [rDNA-oorsprong] 3 mg/dag subcutane [sc] injectie) (Saxenda®) goed als behandelingsoptie voor chronisch gewichtsbeheer bij personen met obesitas. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen met een body mass index (BMI) van 30 of hoger (zwaarlijvigheid) of volwassenen met een BMI van 27 of hoger (overgewicht) die ten minste één gewichtsgerelateerde comorbide aandoening hebben, zoals hypertensie, type 2 diabetes of dyslipidemie, in combinatie met een caloriearm dieet en meer lichaamsbeweging. Liraglutide is een glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonist. Saxenda® en Victoza® bevatten dezelfde werkzame stof (liraglutide) in verschillende doseringen (respectievelijk 3 mg en 1,8 mg). In tegenstelling tot Victoza® is Saxenda® echter niet geïndiceerd voor de behandeling van diabetes type 2, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Saxenda® voor de behandeling van diabetes niet is vastgesteld.

Verschillende bewijslijnen suggereren dat liraglutide 3,0 mg subcutane injectie (Saxenda®), in combinatie met een caloriearm dieet en meer lichaamsbeweging, een nuttige behandeling voor gewichtsverlies zou zijn voor patiënten met BP die overgewicht of obesitas hebben.

Ten eerste is GLP-1 een darm/hersenpeptide dat wordt uitgescheiden door entero-endocriene L-cellen in het darmslijmvlies als reactie op en in verhouding tot de stimulatie van de darm door voedingsstoffen, en dat de voedselinname onderdrukt door in te werken op receptoren in sleutelgebieden van de hersenen die energie reguleren. balans (bijv. hypothalamus en achterhersenen) (34-37). Bij mensen vermindert de toediening van GLP-1 de voedselinname en verhoogt het de verzadiging op een dosisafhankelijke manier (37). Aangenomen wordt dat zwaarlijvigheid bij mensen met BP, evenals door psychofarmaca veroorzaakte gewichtstoename, deels te wijten is aan een verhoogde voedselinname (2). Het is dus mogelijk dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie de voedselinname vermindert bij obese patiënten met BP, waardoor het lichaamsgewicht afneemt.

Ten tweede suggereren voorlopige preklinische en klinische bevindingen dat liraglutide 3,0 mg subcutane injectie effectief kan zijn voor door antipsychotica veroorzaakte gewichtstoename en door antipsychotica veroorzaakte obesitas (38). Zo is aangetoond dat liraglutide gewichtsverlies veroorzaakt in diermodellen van door olanzapine geïnduceerde gewichtstoename. In een van deze onderzoeken veroorzaakte liraglutide ook antidepressivumachtige effecten. (Inderdaad, andere dierstudies suggereren dat liraglutide antipsychotische eigenschappen kan hebben. In het enige gepubliceerde geval van gebruik van liraglutide bij een patiënt met SMI, veroorzaakte een zwaarlijvige (BMI 33,5 = mg/kg2) 60-jarige vrouw met schizofrenie die werd behandeld met clozapine, liraglutide (1,8 mg/dag) een aanhoudend gewichtsverlies van 7,7 kg (een afname van het lichaamsgewicht met 8,7%) gedurende twee jaar. Liraglutide werd goed verdragen en er deden zich geen psychiatrische bijwerkingen voor (d.w.z. de schizofrenie van de patiënt bleef stabiel). In ons eigen centrum hebben we een 32-jarige vrouw met schizoaffectieve stoornis, bipolair type en obesitas (BMI=36 mg/kg2) behandeld die één depot en twee orale antipsychotica kreeg met liraglutide 3,0 mg sc injectie en tot op heden heeft ze 7,5 kg is afgevallen (een vermindering van 8,3% van het lichaamsgewicht) in een periode van 4 maanden. Ze meldt dat de liraglutide 3,0 mg sc-injectie haar honger heeft verminderd en haar verzadiging heeft verbeterd. Ze heeft liraglutide 3,0 mg subcutane injectie goed verdragen en heeft geen problemen gehad met zichzelf de injecties toe te dienen, haar psychische symptomen zijn stabiel gebleven en er zijn geen nadelige psychiatrische effecten opgetreden. Haar milde tardieve dyskinesie is inderdaad veel verbeterd

Ten derde heeft liraglutide 3,0 mg subcutane injectie, in vergelijking met andere afslankmiddelen, een gunstig psychiatrisch en cardiovasculair bijwerkingenprofiel. Wat betreft psychiatrische voorvallen: in de belangrijkste klinische studies met liraglutide 3,0 mg subcutane injectie hadden 6 (0,2%) van de 3384 met liraglutide 3,0 mg subcutane injectie behandelde patiënten suïcidale gedachten (een van deze personen deed een suïcidepoging) vergeleken met geen van de placebopatiënten uit 1941 -behandelde patiënten. Bovendien had 2,4% van de ontvangers van liraglutide 3,0 mg subcutane injectie slapeloosheid en had 2,0% angst, vergeleken met respectievelijk 1,7% en 1,6% van de placeboontvangers. Omgekeerd ging lorcaserin (Belviq®) gepaard met euforie (0,2% versus < 0,1% voor placebo) en is gecontra-indiceerd bij patiënten die serotonerge medicatie krijgen (en veel psychofarmaca versterken de serotoninefunctie). De combinatie fenermine/topiramaat (Qsymia®), bij de hoogste goedgekeurde dosis, werd in verband gebracht met slapeloosheid (11,1% versus 5,8% voor placebo), depressie/stemmingsproblemen (7,6% versus 3,4% voor placebo) en angst (7,9% versus 2,6%). % voor placebo). Bovendien wordt een van de bestanddelen van Qsymia®, topiramaat, in verband gebracht met suïcidaliteit. Bupropion/naltrexon-combinatie (Contrave®), bij de hoogste aanbevolen dosis, ging gepaard met slapeloosheid (9,2% versus 5,9% voor placebo), angst (4,2% versus 2,8% voor placebo) en prikkelbaarheid (2,6% versus 1,8% voor placebo). . Bovendien zijn er meldingen van componenten van deze laatste medicijnen (bijvoorbeeld fentermine en bupropion) die ernstige nadelige psychiatrische gebeurtenissen veroorzaken, zoals manie en psychose. Alles bij elkaar genomen suggereren deze bevindingen dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie van deze medicijnen voor gewichtsbeheersing de minst waarschijnlijke is om psychiatrische symptomen bij mensen met BP te verergeren. Van GLP-1-analogen is inderdaad gemeld dat ze het welzijn van patiënten met diabetes verbeteren.

Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens de hypothese dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie het lichaamsgewicht zal verminderen en de metabole variabelen zal verbeteren bij patiënten met obesitas of overgewicht met BP zonder psychiatrische symptomen te verergeren. We voorspellen dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie een grotere werkzaamheid zal vertonen in vergelijking met placebo bij het verminderen van het lichaamsgewicht bij patiënten met BP die zwaarlijvig of overgewicht hebben. Om deze hypothese te bewijzen, zullen we een single-center, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, parallelle groep, 2-armige klinische studie uitvoeren van liraglutide 3,0 mg sc injectie bij 60 zwaarlijvige of overgewicht poliklinische patiënten met stabiele bloeddruk. We hebben BP gekozen in plaats van een andere SMI omdat het de meest voorkomende SMI is (vaker voor dan schizofrenie of schizoaffectieve stoornis) en een bijzonder sterke associatie heeft met obesitas.

ONDERZOEKSONTWERP EN METHODEN

Onderzoekshypothese(sen):

De centrale onderzoeksvraag is of liraglutide 3,0 mg sc injectie effectief is voor het verminderen van het lichaamsgewicht bij obese of overgewicht patiënten met BP. Onze hypothese is dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie een effectieve, veilige en goed getolereerde behandeling zal zijn voor gewichtsverlies bij patiënten met obesitas of overgewicht met stabiele bloeddruk. We voorspellen dat liraglutide 3,0 mg subcutane injectie een grotere werkzaamheid zal vertonen in vergelijking met placebo bij het verminderen van het lichaamsgewicht bij patiënten met BP die overgewicht of obesitas hebben zonder toenemende psychiatrische bijwerkingen. We voorspellen ook dat liraglutide 3,0 mg sc-injectie een groter percentage patiënten zal produceren die ≥ 5% van het lichaamsgewicht bij aanvang verliezen, en de BMI, tailleomtrek, nuchtere lipiden- en glucosespiegels, HgA1c-spiegels en metingen van eetpsychopathologie zullen verbeteren.

Eindpunten:

Het primaire eindpunt is de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf baseline (week 0) tot week 40/vroege beëindiging (ET) (zie tabel 1 voor een beoordelingsschema). Secundaire eindpunten omvatten het percentage deelnemers dat ≥ 5% van het lichaamsgewicht bij aanvang verliest, en verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht (kg), BMI, middelomtrek en metabole variabelen (nuchtere lipiden en glucose, en HgA1c-waarden). Verkennende secundaire eindpunten zijn verandering ten opzichte van baseline in eetpsychopathologie, beoordeeld met de Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) en Binge Eating Scale (BES). Veiligheidseindpunten die bij elk studiebezoek worden beoordeeld, zijn onderzoek naar de mentale toestand, klinisch toegediende schalen die psychopathologie beoordelen (CGI-BP-schaal [beide subschalen Severity en Improvement], YMRS, MADRS en CSSRS), vitale functies en ongewenste voorvallen bepaald door klinische interview. Laboratoriumtesten en 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's) zullen worden verkregen tijdens de screening, week 8, week 16/ET en week 40/ET. Naleving zal bij elk bezoek worden beoordeeld met inspectie van geretourneerde multidosispennen. Potentiële interacties tussen liraglutide en psychiatrische medicijnen zullen worden gecontroleerd en geregistreerd op het Potentiële geneesmiddelinteractieformulier (zie p. 28).

Studietype:

Dit is een single-center, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, tweearmige, parallelle groep, werkzaamheids- en veiligheidsstudie met vaste dosis met 3 fasen: een screeningperiode van 3-27 dagen; een gerandomiseerde, dubbelblinde behandelingsperiode van 40 weken (4 weken dosistitratie en 36 weken dosisonderhoud); en een follow-upperiode van 1 week (stopzetting van het geneesmiddel). Het doel van de 40 weken durende geblindeerde behandelingsfase is het vaststellen van de werkzaamheid van liraglutide 3,0 mg subcutane injectie voor gewichtsverlies bij zwaarlijvige patiënten met stabiele bloeddruk.

Studiepopulatie:

We verwachten ongeveer 90 proefpersonen te screenen om 60 proefpersonen te randomiseren in een verhouding van 1:1 naar geneesmiddel of placebo. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit het Lindner Center of HOPE, Mason, OH, een aan de University of Cincinnati College of Medicine gelieerde onderneming. Patiënten zullen worden geworven door middel van verwijzing door een arts en advertenties.

Onder de deelnemers zullen 60 poliklinische patiënten zijn met een DSM-5-diagnose van BP die stabiel is, die zwaarlijvig of overgewicht zijn met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit, en die de afgelopen drie maanden een stabiel psychotroop regime hebben gekregen. De gewichtsgerelateerde comorbiditeiten die moeten worden opgenomen, zijn hypertensie, diabetes type 2 en dyslipidemie. Toegestane psychotrope medicijnen voor BP omvatten stemmingsstabilisatoren (lithium, valproaat en lamotrigine), antipsychotica (asenapine, aripiprazol, cariprazine, chloorpromazine, clozapine, haloperidol, loxapine, olanzapine, paliperidon, perfenazine, quetiapine, resperidon, thiothixeen, trifluoperazine of ziprasidon ), antidepressiva en anxiolytica (benzodiazepinen, gabapentine of pregabaline en buspiron). Stabiele bloeddruk wordt operationeel gedefinieerd als een CGI-BP-ernstscore van 1 tot en met 3 (1= normaal, helemaal niet; 2= borderline geestelijk ziek; 3=licht ziek); een YMRS-score ≤12; een MADRS-score ≤19 en de afwezigheid van klinisch significante suïcidaliteit en psychose. Deelnemers moeten 18 tot en met 65 jaar oud zijn, in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven, en als ze vrouw zijn, postmenopauzaal zijn, chirurgisch niet in staat zijn om kinderen te krijgen, of een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode toepassen (bijv. Hormonale methode, spiraaltje) voor ten minste 1 maand voorafgaand aan het begin van de studie en gedurende de hele studie. Uitsluitingscriteria zijn onder meer personen met een levenslange DSM-5 As I-diagnose van dementie, een psychotische of depressieve stoornis of een stoornis in het gebruik van middelen in de afgelopen drie maanden; mensen met klinisch significante psychotische kenmerken of zelfmoordgedachten; mensen met ernstige of onstabiele algemene medische aandoeningen; mensen met een persoonlijke of familiegeschiedenis van medullaire schildklierkanker of Multiple Endocriene Neoplasie syndroom type 2; degenen die allergisch zijn voor of overgevoelig zijn gebleken voor liraglutide 3,0 mg subcutane injectie of een van de componenten ervan; en vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden. Specifieke toelatingscriteria staan ​​hieronder vermeld.