Saxenda® lihavilla tai ylipainoisilla potilailla, joilla on stabiili kaksisuuntainen mielialahäiriö (tutkijan aloitteesta)

TAUSTA JA MERKITYS:

Liikalihavuus on yleistä henkilöillä, joilla on vakava mielisairaus (SMI), erityisesti kaksisuuntainen mielialahäiriö (BP) (1-5). On arvioitu, että 45–55 % SMI-potilaista on lihavia, mikä tekee liikalihavuudesta 1,5–2 kertaa yleisempää SMI-potilailla kuin muulla väestöllä. Todellakin, äskettäisessä BP:ssä suoritetussa pragmaattisessa litiumtutkimuksessa 69 % koehenkilöistä oli ylipainoisia tai lihavia. Vaikka liikalihavuuden ja SMI:n välisen suhteen taustalla olevaa tarkkaa mekanismia ei tunneta, sen uskotaan olevan monitekijäinen, ja siihen liittyy geneettisiä tekijöitä, SMI:n luontaisia ​​piirteitä (esim. ylensyönti, huonot ruokavaliovalinnat, istumista elämäntapa ja unihäiriöt) ja paino- useimpien SMI:n hoitoon käytettyjen psykotrooppisten lääkkeiden vaikutus.

Tärkeää on, että liikalihavuuden uskotaan myötävaikuttavan hyvin dokumentoituun kohonneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) potilailla, joilla on verenpaine. Siten painonpudotus lihavilla ihmisillä, joilla on verenpaine, saattaa olla tärkeää heidän sydän- ja verisuonitautien sekä muiden liikalihavuuteen liittyvien sairauksien (esim. diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän) aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Sitä vastoin liikalihavuus potilailla, joilla on verenpaine, liittyy vakavampaan sairauden kuluun, heikompaan terveyteen liittyvään elämänlaatuun (18), aivojen harmaan ja valkoisen tilavuuden vähenemiseen (19, 20) ja hoitoon sitoutumattomuuteen. antipsykoottiset lääkkeet. On todellakin oletettu, että lihavuuden onnistunut hoito verenpainetautia sairastavilla saattaa hyödyttää henkistä ja fyysistä terveyttä. Siksi on välttämätöntä, että liikalihavuus on hoidon painopiste niillä, joilla on verenpaine.

Kattavat käyttäytymiseen liittyvät painonhallintaohjelmat ovat osoittaneet jonkin verran tehokkuutta liikalihavuuden hoidossa SMI-potilailla, mutta painonpudotus on parhaimmillaan vaatimatonta ja tällaisia ​​ohjelmia on vaikea toteuttaa, eikä niitä ole laajalti saatavilla. Useiden lääkkeiden, erityisesti metformiinin ja topiramaatin, on osoitettu vähentävän psykotrooppisten aiheuttamaa painonnousua, mutta monet potilaat eivät joko reagoi näihin aineisiin tai eivät siedä niitä. Tärkeää on, että uusien painonpudotusaineiden tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu ihmisillä, joilla on SMI.

Joulukuussa 2014 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi liraglutidin [rDNA-alkuperä] 3 mg/vrk ihonalaisen [sc]-injektion) (Saxenda®) hoitovaihtoehdoksi krooniseen painonhallintaan liikalihavilla yksilöillä. Lääke on hyväksytty käytettäväksi aikuisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 30 tai suurempi (lihavuus) tai aikuisilla, joiden painoindeksi on 27 tai suurempi (ylipaino), joilla on vähintään yksi painoon liittyvä sairaus, kuten verenpainetauti, tyyppi 2 diabetes tai dyslipidemia yhdistettynä vähäkaloriseen ruokavalioon ja lisääntyneeseen fyysiseen aktiivisuuteen. Liraglutidi on glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti. Saxenda® ja Victoza® sisältävät samaa vaikuttavaa ainetta (liraglutidia) eri annoksina (3 mg ja 1,8 mg, vastaavasti). Toisin kuin Victoza®, Saxenda® ei kuitenkaan ole tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon, koska Saxenda®:n turvallisuutta ja tehoa diabeteksen hoidossa ei ole osoitettu.

Useat todisteet viittaavat siihen, että liraglutidi 3,0 mg sc-injektio (Saxenda®) yhdistettynä vähäkaloriseen ruokavalioon ja lisääntyneeseen fyysiseen aktiivisuuteen olisi hyödyllinen painonpudotushoito ylipainoisille tai lihaville potilaille, joilla on verenpaine.

Ensinnäkin GLP-1 on suolen/aivojen peptidi, jota erittyy suolen limakalvon enteroendokriinisista L-soluista vasteena ja suhteessa suolen ravinnestimulaatioon ja joka estää ruoan saannin vaikuttamalla aivojen energiaa säätelevien avainalueiden reseptoreihin. tasapaino (esim. hypotalamus ja takaaivot) (34-37). Ihmisillä GLP-1:n anto vähentää ruuan saantia ja lisää kylläisyyttä annoksesta riippuvalla tavalla (37). Verenpainetautia sairastavien ihmisten liikalihavuuden sekä psykotrooppisten aiheuttaman painonnousun uskotaan johtuvan osittain lisääntyneestä ruuan saannista (2). Näin ollen on mahdollista, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio vähentää ruoan saantia lihavilla potilailla, joilla on verenpainetauti, mikä vähentää ruumiinpainoa.

Toiseksi alustavat prekliiniset ja kliiniset havainnot viittaavat siihen, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio voi olla tehokas antipsykoottien aiheuttaman painonnousun ja psykoosilääkkeiden aiheuttaman liikalihavuuden hoidossa (38). Siten liraglutidin on osoitettu aiheuttavan painonpudotusta olantsapiinin aiheuttaman painonnousun eläinmalleissa. Yhdessä näistä tutkimuksista liraglutidilla oli myös masennuslääkkeiden kaltaisia ​​vaikutuksia. (Itse asiassa muut eläintutkimukset viittaavat siihen, että liraglutidilla voi olla antipsykoottisia ominaisuuksia. Ainoassa julkaistussa liraglutidin käyttötapauksessa SMI-potilaalla, ylipainoisella (BMI 33,5=mg/kg2) 60-vuotiaalla skitsofreniaa sairastavalla naisella, jota hoidettiin klotsapiinilla, liraglutidi (1,8 mg/vrk) aiheutti jatkuvan painonpudotuksen 7,7 kg (8,7 % painonpudotus) kahden vuoden aikana. Liraglutidi oli hyvin siedetty, eikä psykiatrisia haittavaikutuksia esiintynyt (eli potilaan skitsofrenia pysyi vakaana). Omassa keskuksessamme olemme hoitaneet 32-vuotiasta naista, jolla on skitsoaffektiivinen häiriö, kaksisuuntainen mieliala ja liikalihavuus (BMI=36 mg/kg2), joka on saanut yhden depot- ja kaksi oraalista antipsykoottista 3,0 mg:n liraglutidi-injektiona sc-injektiolla ja tähän mennessä hän on saanut on laihtunut 7,5 kg (8,3 % painonpudotus) 4 kuukauden aikana. Hän kertoo, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio on vähentänyt hänen nälkäänsä ja parantanut hänen kylläisyyttään. Hän on sietänyt liraglutidi 3,0 mg sc-injektiota hyvin, eikä hänellä ole ollut vaikeuksia ruiskeiden antamisessa, hänen psyykkiset oireensa ovat pysyneet vakaina, eikä haitallisia psykiatrisia vaikutuksia ole ilmennyt. Itse asiassa hänen lievä tardiivi dyskinesia on parantunut paljon

Kolmanneksi muihin painonpudotusaineisiin verrattuna liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektiolla on suotuisa psykiatrinen ja kardiovaskulaarinen haittatapahtumaprofiili. Mitä tulee psykiatrisiin tapahtumiin, keskeisissä kliinisissä liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektiotutkimuksissa 6 (0,2 %) 3 384 liraglutidilla 3,0 mg sc-injektiolla hoidetusta potilaasta oli itsemurha-ajatuksia (yksi näistä henkilöistä yritti itsemurhaa) verrattuna yhteenkään vuoden 1941 lumelääkkeeseen. - hoidettuja potilaita. Lisäksi 2,4 %:lla liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektion saajista oli unettomuutta ja 2,0 %:lla ahdistuneisuutta, kun taas lumelääkettä saaneista vastaava luku oli 1,7 % ja 1,6 %. Sitä vastoin lorkaseriiniin (Belviq®) liittyi euforia (0,2 % vs. < 0,1 % lumelääkkeellä) ja se on vasta-aiheinen potilaille, jotka saavat serotonergisiä lääkkeitä (ja monet psykotrooppiset aineet tehostavat serotoniinin toimintaa). Fenermiini/topiramaatti-yhdistelmä (Qsymia®), korkeimmalla hyväksytyllä annoksella, liittyi unettomuuteen (11,1 % vs 5,8 % lumelääkkeellä), masennus-/mieliala-ongelmiin (7,6 % vs 3,4 % lumelääkettä saaneilla) ja ahdistuneisuuteen (7,9 % vs 2,6). % lumelääkettä varten). Lisäksi yksi Qsymian® komponenteista, topiramaatti, liittyy itsemurhaan. Bupropioni/naltreksoni-yhdistelmä (Contrave®) suurimmalla suositellulla annoksella liittyi unettomuuteen (9,2 % vs. 5,9 % lumelääkkeellä), ahdistuneisuuteen (4,2 % vs. 2,8 % lumelääkkeellä) ja ärtyneisyyteen (2,6 % vs. 1,8 % lumelääkkeellä). . Lisäksi on raportoitu näiden jälkimmäisten lääkkeiden komponenteista (esim. fentermiinistä ja bupropionista), jotka aiheuttavat vakavia haitallisia psykiatrisia tapahtumia, kuten maniaa ja psykoosia. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio saattaa olla vähiten todennäköistä näistä painonhallintalääkkeistä pahentaa psykiatrisia oireita ihmisillä, joilla on verenpaine. GLP-1-analogien on todellakin raportoitu parantavan diabetespotilaiden hyvinvointia.

Yhdessä nämä tiedot tukevat hypoteesia, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio vähentää ruumiinpainoa ja parantaa aineenvaihdunnan muuttujia lihavilla tai ylipainoisilla potilailla, joilla on verenpaine pahentamatta psykiatrisia oireita. Ennustamme, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektiolla on lumelääkettä tehokkaampi painon alentamisessa potilailla, joilla on liikalihavia tai ylipainoisia verenpainetta. Tämän hypoteesin todistamiseksi suoritamme yhden keskuksen, satunnaistetun, lumekontrolloidun, kaksoissokkoutetun, rinnakkaisryhmän, 2-haaraisen kliinisen liraglutidin 3,0 mg:n sc-injektion kliinisen kokeen 60 lihavalle tai ylipainoiselle avohoitopotilaalle, joilla on vakaa verenpaine. Olemme valinneet verenpainetaudin toisen SMI:n sijaan, koska se on yleisin SMI (yleisempi kuin skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö) ja sillä on erityisen vahva yhteys liikalihavuuteen.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETELMÄT

Tutkimushypoteesi (es):

Keskeinen tutkimuskysymys on, onko liraglutidi 3,0 mg sc-injektio tehokas painon alentamiseen lihavilla tai ylipainoisilla potilailla, joilla on verenpaine. Oletamme, että liraglutidi 3,0 mg sc-injektio on tehokas, turvallinen ja hyvin siedetty hoito painonpudotukseen lihavilla tai ylipainoisilla potilailla, joilla on vakaa verenpaine. Ennustamme, että liraglutidi 3,0 mg sc-injektiolla on lumelääkkeeseen verrattuna tehokkaampi ruumiinpainon alentamisessa ylipainoisilla tai lihavilla potilailla ilman, että psykiatriset haittatapahtumat lisääntyvät. Ennustamme myös, että liraglutidi 3,0 mg:n sc-injektio tuottaa suuremman prosenttiosuuden potilaista, jotka menettävät ≥ 5 % lähtöpainosta, ja parantaa BMI:tä, vyötärön ympärysmittaa, paasto-lipidi- ja glukoositasoja, HgA1c-tasoja ja syömispsykopatologiaa.

Päätepisteet:

Ensisijainen päätetapahtuma on ruumiinpainon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (viikko 0) viikkoon 40/varhainen lopettaminen (ET) (katso taulukosta 1 arviointien aikataulu). Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat osa osallistujista, jotka menettävät ≥ 5 % lähtöpainosta, ja ruumiinpainon (kg), BMI:n, vyötärön ympärysmitan ja aineenvaihduntamuuttujien (paastolipidit ja glukoosi sekä HgA1c-tasot) muutoksen lähtötasosta. Tutkivia toissijaisia ​​päätepisteitä ovat muutos lähtötilanteesta syömispsykopatologiassa, joka arvioidaan kolmen tekijän syömiskyselyllä (TFEQ) ja ahmimissyömisasteikolla (BES). Jokaisella tutkimuskäynnillä arvioitavia turvallisuuspäätepisteitä ovat mielentilatutkimus, kliinisesti annetut asteikot, jotka arvioivat psykopatologiaa (CGI-BP-asteikko [sekä vakavuus- että paranemisasteikko], YMRS, MADRS ja CSSRS), elintoiminnot ja kliinisen perusteella määritetyt haittatapahtumat. haastatella. Laboratoriotestit ja 12-kytkentäiset elektrokardiogrammit (EKG:t) otetaan seulonnalla viikolla 8, viikolla 16/ET ja viikolla 40/ET. Vaatimustenmukaisuus arvioidaan jokaisella käynnillä, kun palautetut moniannoskynät tarkastetaan. Mahdollisia liraglutidin ja psykiatristen lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia seurataan ja kirjataan Potential Drug Interaction -lomakkeeseen (katso s. 28).

Opintotyyppi:

Tämä on yhden keskuksen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, kaksihaarainen, rinnakkaisryhmien kiinteän annoksen teho- ja turvallisuustutkimus, jossa on 3 vaihetta: 3-27 päivän seulontajakso; 40 viikon satunnaistettu kaksoissokkohoitojakso (4 viikkoa annoksen titrausta ja 36 viikkoa annoksen ylläpitoa); ja 1 viikon seurantajakso (lääkkeen käytön lopettaminen). 40 viikkoa kestävän sokkohoitovaiheen tarkoituksena on selvittää 3,0 mg:n liraglutidi-injektion teho painonpudotukseen lihavilla potilailla, joilla on vakaa verenpaine.

Tutkimuspopulaatio:

Odotamme seulovan noin 90 koehenkilöä, jotta satunnaistetaan 60 koehenkilöä suhteessa 1:1 lääkkeeseen tai lumelääkkeeseen. Potilaat rekrytoidaan HOPE:n Lindner Centeristä, Masonista, OH:sta, joka on Cincinnatin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tytäryhtiö. Potilaat rekrytoidaan kliinikon lähetteen ja ilmoituksen perusteella.

Mukana on 60 avopotilasta, joilla on DSM-5-diagnoosi BP, joka on vakaa, jotka ovat lihavia tai ylipainoisia ja joilla on vähintään yksi painoon liittyvä sairaus ja jotka ovat saaneet stabiilia psykotrooppista hoitoa viimeisen kolmen kuukauden ajan. Mukaan otettavat painoon liittyvät liitännäissairaudet ovat verenpainetauti, tyypin 2 diabetes ja dyslipidemia. Sallittuja verenpaineen psykotrooppisia lääkkeitä ovat mielialan stabiloijat (litium, valproaatti ja lamotrigiini), psykoosilääkkeet (asenapiini, aripipratsoli, karipratsiini, klooripromatsiini, klotsapiini, haloperidoli, loksapiini, olantsapiini, triprasoni, reprasoni, reprasoni, reprasoni, perfenatsiini, ), masennuslääkkeet ja anksiolyytit (bentsodiatsepiinit, gabapentiini tai pregabaliini ja buspironi). Vakaa verenpaine määritellään toiminnallisesti CGI-BP-vakavuuspisteiksi 1-3 (1 = normaali, ei ollenkaan; 2 = äärimmäinen mielisairas; 3 = lievästi sairas); YMRS-pistemäärä ≤12; MADRS-pistemäärä ≤19 ja kliinisesti merkitsevän itsemurha- ja psykoosin puuttuminen. Osallistujien on oltava 18–65-vuotiaita, kyettävä antamaan tietoinen suostumus ja, jos he ovat naisia, heidän on oltava postmenopausaalisia, kirurgisesti kykenemättömiä synnyttämään tai harjoittamaan lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. hormonaalista menetelmää, kohdunsisäistä laitetta) vähintään 1 kuukausi ennen tutkimukseen tuloa ja koko tutkimuksen ajan. Poissulkemiskriteerit sisältävät koehenkilöt, joilla on elinikäinen DSM-5 Axis I -diagnoosi dementiasta, psykoottisesta tai masennushäiriöstä tai päihdehäiriöstä viimeisen kolmen kuukauden aikana; henkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä psykoottisia piirteitä tai itsemurha-ajatuksia; henkilöt, joilla on vakavia tai epävakaita yleissairauksia; henkilöt, joilla on henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt medullaarinen kilpirauhassyöpä tai multippeli endokriininen neoplasia-oireyhtymä tyyppi 2; henkilöt, jotka ovat allergisia tai jotka ovat osoittaneet yliherkkyyttä liraglutidi 3,0 mg sc-injektiolle tai jollekin sen aineosalle; ja naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi. Tarkemmat osallistumiskriteerit on lueteltu alla.