Saxenda® у пациентов с ожирением или избыточным весом со стабильным биполярным расстройством (по инициативе исследователя)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ:

Ожирение распространено среди лиц с тяжелыми психическими заболеваниями (ТПЗ), особенно с биполярным расстройством (БП) (1–5). Подсчитано, что 45-55% людей с ТПЗ страдают ожирением, что делает ожирение в 1,5-2 раза более распространенным среди людей с ТПЗ, чем среди населения в целом. Действительно, в недавнем практическом исследовании лития, проведенном при АД, 69% субъектов имели избыточный вес или ожирение. Хотя точный механизм, лежащий в основе взаимосвязи между ожирением и ТПР, неизвестен, считается, что он является многофакторным, включая генетические факторы, внутренние особенности ТПР (например, переедание, неправильный выбор диеты, малоподвижный образ жизни и нарушение регуляции сна) и нарушение регуляции веса. усиление действия большинства психотропных препаратов, используемых для лечения ТПЗ.

Важно отметить, что считается, что ожирение способствует хорошо задокументированному повышению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди людей с АД. Таким образом, снижение массы тела у людей с ожирением и АД может иметь важное значение для снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других состояний, связанных с ожирением (например, диабета и метаболического синдрома). И наоборот, наличие ожирения у пациентов с АД связано с более тяжелым течением заболевания, более низким качеством жизни, связанным со здоровьем (18), уменьшением серого и белого объемов мозга (19, 20) и несоблюдением режима лечения. антипсихотические препараты. Действительно, было высказано предположение, что успешное лечение ожирения у людей с АД может принести пользу как психическому, так и физическому здоровью. Таким образом, крайне важно, чтобы ожирение было в центре внимания лечения пациентов с АД.

Комплексные поведенческие программы управления весом показали некоторую эффективность при ожирении у пациентов с ТПЗ, но потеря веса в лучшем случае скромная, такие программы трудно реализовать и они не широко доступны. Было показано, что некоторые лекарства, особенно метформин и топирамат, уменьшают увеличение веса, вызванное психотропными средствами, но многие пациенты либо не реагируют на эти препараты, либо не могут их переносить. Важно отметить, что эффективность и безопасность недавно доступных средств для снижения веса не оценивались у людей с ТПЗ.

В декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило лираглутид [происхождение рДНК] в дозе 3 мг/день подкожно [подкожно] (п/к) (Saxenda®) в качестве варианта лечения хронического контроля веса у людей с ожирением. Препарат одобрен для применения у взрослых с индексом массы тела (ИМТ) 30 или выше (ожирение) или у взрослых с ИМТ 27 или выше (избыточный вес), у которых есть по крайней мере одно связанное с массой тела сопутствующее заболевание, такое как гипертония, тип 2 диабет или дислипидемия в сочетании с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью. Лираглутид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Саксенда® и Виктоза® содержат одно и то же активное вещество (лираглутид) в разных дозах (3 мг и 1,8 мг соответственно). Однако, в отличие от Виктозы®, Саксенда® не показана для лечения диабета 2 типа, так как безопасность и эффективность Саксенды® для лечения диабета не установлены.

Несколько линий доказательств свидетельствуют о том, что лираглутид 3,0 мг подкожно (Saxenda®) в сочетании с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью может быть эффективным средством для снижения веса у пациентов с АД с избыточным весом или ожирением.

Во-первых, GLP-1 представляет собой пептид кишечника/мозга, который секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой оболочки кишечника в ответ и пропорционально стимуляции кишечника питательными веществами и который подавляет потребление пищи, воздействуя на рецепторы в ключевых областях мозга, которые регулируют энергию. баланс (например, гипоталамус и задний мозг) (34–37). У людей введение GLP-1 снижает потребление пищи и увеличивает чувство насыщения дозозависимым образом (37). Считается, что ожирение у людей с АД, а также увеличение массы тела, вызванное психотропными препаратами, частично связано с повышенным потреблением пищи (2). Таким образом, возможно, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно уменьшит потребление пищи у пациентов с ожирением и АД, тем самым снизив массу тела.

Во-вторых, предварительные доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно может быть эффективен при увеличении массы тела и ожирении, вызванном антипсихотическими препаратами (38). Таким образом, было показано, что лираглутид вызывает потерю веса на животных моделях увеличения веса, вызванного оланзапином. В одном из этих исследований лираглутид также вызывал эффекты, подобные антидепрессантам. (Действительно, другие исследования на животных предполагают, что лираглутид может обладать антипсихотическими свойствами. В единственном опубликованном случае применения лираглутида у пациентки с ТПЗ, 60-летней женщины с ожирением (ИМТ 33,5=мг/кг2) и шизофренией, получавшей клозапин, лираглутид (1,8 мг/день) вызывал устойчивую потерю веса на 7,7 кг (снижение массы тела на 8,7%) за два года. Лираглутид хорошо переносился, не было никаких психических нежелательных явлений (т. е. шизофрения у пациента оставалась стабильной). В нашем собственном центре мы лечили 32-летнюю женщину с шизоаффективным расстройством, биполярным типом и ожирением (ИМТ = 36 мг/кг2), получая один пролонгированный препарат и два пероральных антипсихотика лираглутидом 3,0 мг подкожно, и на сегодняшний день она потерял 7,5 кг (снижение массы тела на 8,3%) за 4 месяца. Она сообщает, что инъекция лираглутида 3,0 мг подкожно уменьшила чувство голода и улучшила чувство сытости. Она хорошо перенесла инъекцию лираглутида 3,0 мг подкожно, и у нее не было трудностей с инъекциями, ее психологические симптомы оставались стабильными, и не было никаких неблагоприятных психических эффектов. Действительно, ее легкая поздняя дискинезия значительно улучшилась.

В-третьих, по сравнению с другими средствами для снижения веса лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно имеет благоприятный профиль психических и сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Что касается психических явлений, то в основных клинических исследованиях лираглутида 3,0 мг подкожно у 6 (0,2%) из 3384 пациентов, получавших лираглутид 3,0 мг подкожно, возникали суицидальные мысли (один из этих пациентов предпринял попытку самоубийства) по сравнению с ни одним из пациентов, принимавших плацебо в 1941 году. -леченные пациенты. Кроме того, у 2,4% реципиентов лираглутида в дозе 3,0 мг подкожно отмечалась бессонница, а у 2,0% — тревожность, по сравнению с 1,7% и 1,6%, соответственно, у реципиентов плацебо. И наоборот, лоркасерин (Belviq®) был связан с эйфорией (0,2% против <0,1% для плацебо) и противопоказан пациентам, получающим серотонинергические препараты (многие психотропные средства усиливают функцию серотонина). Комбинация фенермин/топирамат (Qsymia®) в самой высокой одобренной дозе ассоциировалась с бессонницей (11,1% против 5,8% для плацебо), депрессией/нарушениями настроения (7,6% против 3,4% для плацебо) и тревогой (7,9% против 2,6% для плацебо). % для плацебо). Кроме того, один из компонентов Qsymia®, топирамат, связан с суицидальными наклонностями. Комбинация бупропион/налтрексон (Contrave®) в максимальной рекомендуемой дозе вызывала бессонницу (9,2% против 5,9% в группе плацебо), тревогу (4,2% в сравнении с 2,8% в группе плацебо) и раздражительность (2,6% в сравнении с 1,8% в группе плацебо). . Более того, есть сообщения о том, что компоненты этих последних препаратов (например, фентермин и бупропион) вызывают тяжелые неблагоприятные психические явления, такие как мания и психоз. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно может с наименьшей вероятностью из этих препаратов для контроля веса вызывать обострение психических симптомов у людей с АД. Действительно, сообщалось, что аналоги GLP-1 улучшают самочувствие пациентов с диабетом.

В совокупности эти данные подтверждают гипотезу о том, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно снижает массу тела и улучшает метаболические показатели у пациентов с ожирением или избыточной массой тела с АД без ухудшения психиатрических симптомов. Мы прогнозируем, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно продемонстрирует большую эффективность по сравнению с плацебо в снижении массы тела у пациентов с АД, страдающих ожирением или избыточной массой тела. Чтобы доказать эту гипотезу, мы проведем одноцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельных групп, клиническое исследование с двумя группами лираглутида в дозе 3,0 мг подкожно у 60 амбулаторных пациентов с ожирением или избыточной массой тела и стабильным АД. Мы выбрали БП, а не какой-либо другой ТПР, потому что это наиболее распространенный ТПР (более распространенный, чем шизофрения или шизоаффективное расстройство) и имеет особенно сильную связь с ожирением.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотеза (ы) исследования:

Центральный вопрос исследования заключается в том, эффективен ли лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно для снижения массы тела у пациентов с ожирением или избыточной массой тела с АД. Мы предполагаем, что лираглутид 3,0 мг подкожно будет эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для снижения веса у пациентов с ожирением или избыточным весом со стабильным АД. Мы прогнозируем, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно продемонстрирует большую эффективность по сравнению с плацебо в снижении массы тела у пациентов с АД с избыточной массой тела или ожирением без увеличения частоты нежелательных психических явлений. Мы также прогнозируем, что лираглутид в дозе 3,0 мг подкожно приведет к большему проценту пациентов, которые потеряют ≥ 5% исходной массы тела, и улучшат ИМТ, окружность талии, уровни липидов и глюкозы натощак, уровни HgA1c и показатели пищевой психопатологии.

Конечные точки:

Первичной конечной точкой будет процентное изменение массы тела от исходного уровня (неделя 0) до 40-й недели/раннего завершения (ET) (график оценок см. в таблице 1). Вторичные конечные точки будут включать долю участников, потерявших ≥ 5% исходной массы тела, а также изменение по сравнению с исходной массой тела (кг), ИМТ, окружностью талии и метаболическими переменными (липиды натощак и уровень глюкозы, а также уровни HgA1c). Исследовательскими вторичными конечными точками будет изменение психопатологии пищевого поведения по сравнению с исходным уровнем, оцениваемое с помощью трехфакторного вопросника пищевого поведения (TFEQ) и шкалы компульсивного переедания (BES). Конечными точками безопасности, оцениваемыми при каждом визите в рамках исследования, будут обследование психического состояния, клинические шкалы, оценивающие психопатологию (шкала CGI-BP [подшкалы как тяжести, так и улучшения], YMRS, MADRS и CSSRS), жизненные показатели и нежелательные явления, определяемые клиническими проявлениями. интервью. Лабораторные анализы и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях будут получены при скрининге, на 8-й неделе, 16-й неделе/ET и 40-й неделе/ET. Соответствие требованиям будет оцениваться при каждом посещении с проверкой возвращенных многодозовых шприц-ручек. Потенциальные взаимодействия между лираглутидом и психиатрическими препаратами будут отслеживаться и регистрироваться в форме потенциального лекарственного взаимодействия (см. стр. 28).

Тип исследования:

Это одноцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, двухгрупповое исследование эффективности и безопасности с фиксированной дозой в параллельных группах, состоящее из 3 фаз: скрининговый период 3–27 дней; 40-недельный рандомизированный двойной слепой период лечения (4 недели титрования дозы и 36 недель поддержания дозы); и 1-недельный период последующего наблюдения (отмена препарата). Целью 40-недельной фазы слепого лечения является установление эффективности подкожной инъекции лираглутида 3,0 мг для снижения веса у пациентов с ожирением и стабильным АД.

Исследуемая популяция:

Мы ожидаем провести скрининг около 90 субъектов, чтобы рандомизировать 60 субъектов в соотношении 1:1 для приема препарата или плацебо. Пациенты будут набраны из Центра Линднера НАДЕЖДЫ, Мейсон, Огайо, филиала Медицинского колледжа Университета Цинциннати. Пациенты будут набираться по направлению врача и рекламе.

Участники будут включать 60 амбулаторных пациентов со стабильным диагнозом АД по DSM-5, страдающих ожирением или избыточным весом, по крайней мере, с одним сопутствующим заболеванием, связанным с весом, и которые получали стабильный психотропный режим в течение последних трех месяцев. К сопутствующим заболеваниям, связанным с массой тела, следует отнести артериальную гипертензию, диабет 2 типа и дислипидемию. К разрешенным психотропным препаратам для лечения АД относятся стабилизаторы настроения (литий, вальпроат и ламотриджин), нейролептики (азенапин, арипипразол, карипразин, хлорпромазин, клозапин, галоперидол, локсапин, оланзапин, палиперидон, перфеназин, кветиапин, респеридон, тиотиксен, трифлуоперазин или зипразидон). ), антидепрессанты и анксиолитики (бензодиазепины, габапентин или прегабалин и буспирон). Стабильное АД будет оперативно определяться как оценка CGI-BP-Severity от 1 до 3 (1 = нормальное, не совсем; 2 = пограничное психическое заболевание; 3 = легкое заболевание); оценка YMRS ≤12; оценка по шкале MADRS ≤19 и отсутствие клинически значимых суицидальных наклонностей и психозов. Участники должны быть в возрасте от 18 до 65 лет, иметь возможность дать информированное согласие и, если женщина, быть в постменопаузе, хирургически неспособной к деторождению или практиковать приемлемый с медицинской точки зрения метод(ы) контрацепции (например, гормональный метод, внутриматочную спираль) для не менее чем за 1 месяц до начала исследования и на протяжении всего исследования. Критерии исключения включают субъектов с пожизненным диагнозом слабоумия, психотического или депрессивного расстройства или расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, в течение последних трех месяцев по оси I DSM-5; лица с клинически значимыми психотическими чертами или с суицидальными мыслями; лица с серьезными или нестабильными общими заболеваниями; те, у кого в личном или семейном анамнезе медуллярный рак щитовидной железы или синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа; те, у кого аллергия или гиперчувствительность к лираглутиду 3,0 мг подкожно или к любому из его компонентов; и женщины, которые беременны, кормят грудью или собираются забеременеть. Конкретные критерии входа перечислены ниже.