ロサルタンと比較した異なる用量のロスタフロキシンの降圧効果

先進国では、世界の成人人口の約 30% が高血圧の影響を受けています。 動脈圧の上昇は心血管死亡率の主な原因であり、国際的なガイドラインは血圧を下げることの利点を強調しています。 現在の降圧戦略は、この有効性がプラセボと比較して臨床試験で測定された場合、高血圧患者の心血管リスクを 20 ～ 30% 減少させる可能性があります。 患者の負担と医療費の両方の観点から、この有効性を世界的に正確に推定することはできません。しかし、最近の分析によると、高血圧に関連する心血管合併症の世界的なコストは、約 1 兆ドルにのぼることが示唆されています。 したがって、高血圧の診断と治療を効果的に改善することは、心血管死亡率の低下と、高血圧合併症の治療に関連する世界的なコストの削減に最も大きく貢献する可能性があります。

高血圧患者の収縮期血圧の低下を示す目的で実施されたほとんどの臨床試験では、収縮期血圧の低下は、利尿薬、β遮断薬、Ca チャネル遮断薬、または RAS 阻害薬などの試験薬のクラスとは無関係であることが示されています。ほぼ同等の効果があるようです。 これらの調査結果は、心血管リスクを軽減する降圧療法の有効性は、薬剤の作用メカニズムではなく、血圧降下の大きさに依存するという考えを支持する議論として使用されてきました。 この見解は、他の心血管疾患の二次予防能力がこれらのクラスの薬物間で異なり、Ca 拮抗薬と他のクラスの薬物との間で心不全または脳卒中の予防にわずかな違いがあるという十分に確立された概念とは対照的です.

さらに、高血圧の病態生理学とその心血管合併症に関する以前のデータと合わせて考えた、高血圧の遺伝に関する最近の知見は、さまざまな不均一な遺伝分子メカニズムが一致して、原発性高血圧のかなり均一な臨床像を形成するという考えと一致しています。 薬物は、それらをコードする遺伝子内の変動のために、機能または反応性が患者ごとに異なる可能性がある大きな分子 (タンパク質) と相互作用することによって効果を生み出す小さな分子です。 したがって、この異なる相互作用の結果は、血圧の低下または心血管リスクの予防のいずれかに関して、特定の患者に関与するタンパク質の特異な機能に従って、患者ごとに異なる可能性があると仮定するのは論理的です.

ロスタフロキシンは、本態性（または遺伝性）高血圧につながる液性および/または遺伝的メカニズムによるNa尿細管再吸収の異常を妨害できる新しい降圧化合物の合成および選択を目的とした研究プログラム中に選択されました. ラットのミラノ高血圧系統（MHS）で実施された多くの研究は、ナトリウムを排泄する能力と血圧レベルの上昇に一次的な腎臓の変化をもたらし、ロスタフロキシンがこれらの変化を元に戻し、全身の血圧を低下させる明確な能力を示しました.

ロスタフロキシンは、血圧調節やホルモン恒常性に関与する他の受容体に干渉することなく、その機能異常を修正する Na-K ポンプに選択的に干渉します。 ナノモル濃度のロスタフロキシンは、ナノモル濃度のウアバインとのインキュベーションまたはアデュシンの「高血圧」バリアントによる細胞トランスフェクションのいずれかによって、腎細胞培養で誘発される Na-K ポンプの過剰活性化を低減します。

同様に、1 μg/kg os 未満のロスタフロキシンは、低用量ウアバインの慢性注入によって高血圧になったラットの血圧と増加した腎臓 Na-K ポンプ活性の両方を完全に正常化することができます。 ロスタフロキシンの降圧効果は、経口投与から 24 時間後も持続するため、持続性があります。 心拍数の変化とは関係ありません。 さらに、ロスタフロキシンの長期降圧活性は、血漿カリウム、RAAS、インスリン抵抗性、血漿脂質プロファイル、および尿酸血症の変化とは関連していません。 これらの発見は、この化合物によってもたらされる腎ナトリウム処理の正常化が、低カリウム血症、レニン、アルドステロン、トリグリセリドおよび尿酸の血漿レベルの増加、またはインスリン抵抗性などの利尿薬の典型的な副作用を伴わないことを示しています。

EO レベルの上昇と変異アデュシンは両方とも、高血圧に関連する臓器合併症、すなわち心肥大と腎不全への進行に関連しています。 ウアバインの慢性注入により、ラットに心肥大および腎肥大が誘発される。 ロスタフロキシンは、ウアバインによる臓器肥大を防ぎます。

ロスタフロキシンは、毒物学的研究で高い安全率を示しており、以前の臨床試験では忍容性が良好でした.

アデュシンが変異し、EO 血漿レベルが上昇した患者は、MHS ラットと多くの機能的、ホルモン的、生化学的特徴を共有しているため、ロスタフロキシンは、特定の遺伝子変異を持ち、動脈血圧レベルが高い患者の第一選択治療になる可能性があります。

概念研究の予備的証明は、ロスタフロキシンがそのような患者の動脈血圧レベルを低下させる能力を示しています。