Antihypertensiv effekt av olika doser av Rostafuroxin i jämförelse med losartan

Cirka 30 % av världens vuxna befolkning lider av högt blodtryck i industriländerna. Förhöjt arteriellt tryck är den främsta orsaken till kardiovaskulär dödlighet och internationella riktlinjer betonar fördelarna med att sänka blodtrycket. De nuvarande antihypertensiva strategierna kan minska den kardiovaskulära risken för hypertonipatienter med 20-30 % när denna effekt mäts i kliniska prövningar i jämförelse med placebo. En exakt världsomspännande uppskattning av denna effekt både vad gäller patientbörda och sjukvårdskostnader är inte tillgänglig; Men en nyligen genomförd analys tyder på att den globala kostnaden för hypertoni associerade kardiovaskulära komplikationer är cirka 1 000 miljarder dollar. Därför kan effektiv förbättring av diagnosen och behandlingen av hypertoni ge det mest betydande bidraget till minskningen av kardiovaskulär mortalitet och minskning av de globala kostnaderna förknippade med behandling av hypertonikomplikationer.

De flesta kliniska prövningar, utförda med syftet att visa en sänkning av det systoliska blodtrycket hos hypertensiva patienter, visar att sänkningen av det systoliska blodtrycket är oberoende av klassen av testade läkemedel som diuretika, β-blockerare, Ca-kanalblockerare eller hämmare av RAS verkar ha ungefär samma effekt. Dessa fynd har använts som ett argument för att stödja uppfattningen att den antihypertensiva behandlingens effekt för att minska kardiovaskulär risk beror på storleken på blodtrycksfallet snarare än på läkemedlets verkningsmekanism. Denna uppfattning står i kontrast till den väletablerade föreställningen att den sekundära förebyggande kapaciteten vid andra kardiovaskulära sjukdomar skiljer sig mellan dessa klasser av läkemedel med mindre skillnader i förebyggande av hjärtsvikt eller stroke mellan Ca-antagonisten och de andra klasserna av läkemedel.

Vidare överensstämmer de senaste fynden om genetisk hypertoni tillsammans med tidigare data om patofysiologi av hypertoni och dess kardiovaskulära komplikationer med uppfattningen att en mängd olika heterogena genetiska-molekylära mekanismer överensstämmer för att utveckla den ganska enhetliga kliniska bilden av primär hypertoni. Läkemedel är små molekyler som producerar sina effekter genom att interagera med större molekyler (proteiner) vars funktion eller reaktivitet kan variera från en patient till en annan eftersom variationerna inom genen som kodar för dem. Därför är det logiskt att postulera att konsekvensen av denna olika interaktion antingen i form av blodtryckssänkning eller förebyggande av kardiovaskulär risk kan variera från en patient till en annan beroende på den speciella funktionen hos de proteiner som är involverade i en given patient.

Rostafuroxin valdes ut under ett forskningsprogram som syftade till att syntetisera och välja ut nya antihypertensiva föreningar som kan interferera med abnormiteter i Na tubulär reabsorption på grund av humorala och/eller genetiska mekanismer som leder till essentiell (eller genetisk) hypertoni. Många studier utförda på den hypertensiva stammen av råttor från Milan (MHS), med en primär njurförändring i förmågan att utsöndra natrium och ökade blodtrycksnivåer, visade en tydlig förmåga hos Rostafuroxin att återställa denna förändring, vilket minskade det systemiska blodtrycket.

Rostafuroxin interfererar selektivt med Na-K-pumpen och korrigerar dess funktionella abnormiteter utan att störa andra receptorer som är involverade i blodtrycksreglering eller hormonell homeostas. Vid nanomolär koncentration minskar rostafuroxin Na-K-pumpens hyperaktivering som induceras i njurcellskulturer genom antingen inkubation med nanomolära ouabainkoncentrationer eller celltransfektion med den "hypertensiva" varianten av adducin.

På samma sätt kan mindre än 1 μg/kg os rostafuroxin helt normalisera både blodtrycket och den ökade njuraktiviteten av Na-K-pump hos råttor som gjorts hypertensiva av en kronisk infusion av lågdos ouabain. Den antihypertensiva effekten av rostafuroxin är långvarig eftersom det fortfarande finns 24 timmar efter oral administrering. Det är inte förknippat med förändringar i hjärtfrekvensen. Dessutom är den långvariga antihypertensiva aktiviteten av rostafuroxin inte associerad med förändringar av plasmakalium, RAAS, insulinresistens, plasmalipidprofil och urikemi. Dessa fynd indikerar att den normalisering av njurnatriumhanteringen som denna förening åstadkommer inte åtföljs av de typiska biverkningarna av diuretika, såsom: hypokaliemi, ökade plasmanivåer av renin, aldosteron, triglycerider och urinsyra, eller insulinresistens.

Ökade nivåer av EO och det muterade adducinet är båda associerade med organkomplikationer relaterade till hypertoni, nämligen hjärthypertrofi och progression mot njurinsufficiens. Hjärt- och njurhypertrofi induceras hos råttor genom kronisk infusion av ouabain. Rostafuroxin förhindrar den ouabain-inducerade organhypertrofin.

Rostafuroxin har visat ett högt säkerhetsförhållande i toxikologiska studier och tolererades väl i tidigare kliniska prövningar.

Patienter med muterat adducin och ökade EO-plasmanivåer delar många funktionella, hormonella och biokemiska egenskaper med MHS-råttor, därför kan Rostafuroxin bli en förstahandsbehandling för sådana patienter som bär på specifika genmutationer och uppvisar höga arteriellt blodtrycksnivåer.

Preliminära proof of concept-studier har visat förmågan hos Rostafuroxin att minska arteriellt blodtrycksnivåer hos sådana patienter.