Efecto antihipertensivo de diferentes dosis de rostafuroxina en comparación con losartán

Alrededor del 30% de la población adulta mundial se ve afectada por la hipertensión en los países industrializados. La presión arterial elevada es la principal causa de mortalidad cardiovascular y las guías internacionales enfatizan los beneficios de reducir la presión arterial. Las estrategias antihipertensivas actuales pueden reducir en un 20-30% el riesgo cardiovascular de los pacientes hipertensos cuando esta eficacia se mide en ensayos clínicos en comparación con placebo. No se dispone de una estimación mundial precisa de esta eficacia tanto en términos de carga para el paciente como de costes sanitarios; sin embargo, un análisis reciente sugiere que el costo mundial de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la hipertensión es de alrededor de 1.000 billones de dólares. Por lo tanto, la mejora efectiva en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión puede brindar la contribución más significativa a la disminución de la mortalidad cardiovascular y la reducción de los costos mundiales asociados al tratamiento de las complicaciones de la hipertensión.

La mayoría de los ensayos clínicos, realizados con el objetivo de demostrar una reducción de la presión arterial sistólica en pacientes hipertensos, muestran que la reducción de la presión arterial sistólica es independiente de la clase de fármacos probados como diuréticos, bloqueadores β, bloqueadores de los canales de Ca o inhibidores de RAS parecen tener aproximadamente la misma eficacia. Estos hallazgos se han utilizado como argumento para apoyar la idea de que la eficacia de la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo cardiovascular depende de la magnitud de la caída de la presión arterial más que del mecanismo de acción del fármaco. Este punto de vista contrasta con la noción bien establecida de que la capacidad de prevención secundaria en otras enfermedades cardiovasculares difiere entre estas clases de fármacos con una diferencia menor en la prevención de insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular entre el antagonista de Ca y las otras clases de fármacos.

Además, los hallazgos recientes sobre la genética de la hipertensión, junto con los datos previos sobre la fisiopatología de la hipertensión y sus complicaciones cardiovasculares, son consistentes con la noción de que una variedad de mecanismos genético-moleculares heterogéneos concurren para desarrollar el cuadro clínico bastante uniforme de la hipertensión primaria. Los fármacos son moléculas pequeñas que producen sus efectos al interactuar con moléculas más grandes (proteínas) cuya función o reactividad puede variar de un paciente a otro debido a las variaciones dentro del gen que los codifica. Por lo tanto, es lógico postular que la consecuencia de esta diferente interacción, ya sea en términos de reducción de la presión arterial o de prevención del riesgo cardiovascular, puede variar de un paciente a otro según la función peculiar de las proteínas involucradas en un paciente determinado.

La rostafuroxina fue seleccionada durante un programa de investigación destinado a sintetizar y seleccionar nuevos compuestos antihipertensivos capaces de interferir con anomalías en la reabsorción tubular de Na debidas a mecanismos humorales y/o genéticos que conducen a la hipertensión esencial (o genética). Muchos estudios realizados en la cepa de ratas hipertensas de Milán (MHS), que presentaban una alteración renal primaria en la capacidad de excretar sodio y aumento de los niveles de presión arterial, mostraron una clara capacidad de Rostafuroxina para revertir estas alteraciones, reduciendo la presión arterial sistémica.

La rostafuroxina interfiere selectivamente con la bomba Na-K corrigiendo sus anomalías funcionales sin interferir con otros receptores implicados en la regulación de la presión arterial o la homeostasis hormonal. A una concentración nanomolar, la rostafuroxina reduce la hiperactivación de la bomba Na-K inducida en cultivos de células renales mediante incubación con concentraciones nanomolares de uabaína o transfección celular con la variante "hipertensiva" de aducina.

De manera similar, menos de 1 μg/kg de rostafuroxina es capaz de normalizar por completo tanto la presión arterial como el aumento de la actividad de la bomba renal de Na-K en ratas hipertensas por una infusión crónica de dosis bajas de ouabaína. El efecto antihipertensivo de la rostafuroxina es duradero ya que continúa presente 24 horas después de la administración oral. No está asociado con cambios en la frecuencia cardíaca. Además, la actividad antihipertensiva a largo plazo de rostafuroxina no está asociada con alteraciones del potasio plasmático, SRAA, resistencia a la insulina, perfil lipídico plasmático y uricemia. Estos hallazgos indican que la normalización del manejo renal de sodio provocada por este compuesto no se acompaña de los efectos secundarios típicos de los diuréticos, tales como: hipopotasemia, aumento de los niveles plasmáticos de renina, aldosterona, triglicéridos y ácido úrico, o resistencia a la insulina.

Los niveles elevados de EO y la aducina mutada están asociados con las complicaciones orgánicas relacionadas con la hipertensión, a saber, la hipertrofia cardíaca y la progresión hacia la insuficiencia renal. La hipertrofia cardíaca y renal se induce en ratas mediante infusión crónica de ouabaína. La rostafuroxina previene la hipertrofia de órganos inducida por la uabaína.

Rostafuroxina ha mostrado un alto índice de seguridad en estudios toxicológicos y fue bien tolerado en ensayos clínicos previos.

Los pacientes con aducina mutada y niveles plasmáticos elevados de OE comparten muchas características funcionales, hormonales y bioquímicas con las ratas MHS, por lo que la rostafuroxina podría convertirse en el tratamiento de primera elección en pacientes con mutaciones genéticas específicas y niveles elevados de presión arterial.

Los estudios preliminares de prueba de concepto han demostrado la capacidad de la rostafuroxina para reducir los niveles de presión arterial en tales pacientes.