Antihypertensive Wirkung verschiedener Rostafuroxin-Dosen im Vergleich zu Losartan

In den Industrieländern sind etwa 30 % der erwachsenen Weltbevölkerung von Bluthochdruck betroffen. Erhöhter arterieller Druck ist die Hauptursache für kardiovaskuläre Mortalität, und internationale Richtlinien betonen die Vorteile einer Blutdrucksenkung. Die derzeitigen antihypertensiven Strategien können das kardiovaskuläre Risiko von Bluthochdruckpatienten um 20-30 % senken, wenn diese Wirksamkeit in klinischen Studien im Vergleich zu Placebo gemessen wird. Eine genaue weltweite Schätzung dieser Wirksamkeit sowohl hinsichtlich der Patientenbelastung als auch der Gesundheitskosten ist nicht verfügbar; Eine kürzlich durchgeführte Analyse weist jedoch darauf hin, dass die weltweiten Kosten der durch Bluthochdruck verursachten kardiovaskulären Komplikationen rund 1.000 Milliarden Dollar betragen. Daher kann eine wirksame Verbesserung der Diagnose und Behandlung von Bluthochdruck den bedeutendsten Beitrag zur Verringerung der kardiovaskulären Sterblichkeit und zur Verringerung der weltweiten Kosten leisten, die mit der Behandlung von Bluthochdruckkomplikationen verbunden sind.

Die meisten klinischen Studien, die mit dem Ziel durchgeführt wurden, eine Senkung des systolischen Blutdrucks bei Bluthochdruckpatienten zu zeigen, zeigen, dass die Senkung des systolischen Blutdrucks unabhängig von der Klasse der getesteten Medikamente wie Diuretika, β-Blocker, Ca-Kanal-Blocker oder RAS-Inhibitoren ist scheinen ungefähr die gleiche Wirkung zu haben. Diese Ergebnisse wurden als Argument verwendet, um die Vorstellung zu untermauern, dass die Wirksamkeit der antihypertensiven Therapie bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos eher von der Größenordnung des Blutdruckabfalls als vom Wirkmechanismus des Arzneimittels abhängt. Diese Ansicht steht im Gegensatz zu der allgemein anerkannten Vorstellung, dass sich die sekundären Präventionskapazitäten bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen zwischen diesen Medikamentenklassen unterscheiden, mit geringfügigen Unterschieden bei der Prävention von Herzinsuffizienz oder Schlaganfall zwischen dem Ca-Antagonisten und den anderen Medikamentenklassen.

Darüber hinaus stimmen die jüngsten Erkenntnisse zur Genetik des Bluthochdrucks zusammen mit den früheren Daten zur Pathophysiologie des Bluthochdrucks und seiner kardiovaskulären Komplikationen mit der Vorstellung überein, dass eine Vielzahl heterogener genetisch-molekularer Mechanismen zusammenwirken, um das ziemlich einheitliche klinische Bild des primären Bluthochdrucks zu entwickeln. Medikamente sind kleine Moleküle, die ihre Wirkung durch Wechselwirkung mit größeren Molekülen (Proteinen) entfalten, deren Funktion oder Reaktivität von Patient zu Patient aufgrund der Variationen innerhalb des sie kodierenden Gens variieren kann. Daher ist es logisch zu postulieren, dass die Folgen dieser unterschiedlichen Wechselwirkung entweder in Bezug auf die Blutdrucksenkung oder die Prävention kardiovaskulärer Risiken von Patient zu Patient entsprechend der besonderen Funktion der beteiligten Proteine ​​bei einem bestimmten Patienten variieren können.

Rostafuroxin wurde während eines Forschungsprogramms ausgewählt, das darauf abzielte, neue blutdrucksenkende Verbindungen zu synthetisieren und auszuwählen, die in der Lage sind, Abnormalitäten der tubulären Na-Reabsorption aufgrund humoraler und/oder genetischer Mechanismen zu stören, die zu essentieller (oder genetischer) Hypertonie führen. Viele Studien, die am Mailänder hypertensiven Rattenstamm (MHS) durchgeführt wurden, der eine primäre renale Veränderung der Fähigkeit zur Natriumausscheidung und erhöhte Blutdruckwerte aufweist, zeigten eindeutig die Fähigkeit von Rostafuroxin, diese Veränderungen rückgängig zu machen und den systemischen Blutdruck zu senken.

Rostafuroxin interferiert selektiv mit der Na-K-Pumpe, indem es ihre funktionellen Anomalien korrigiert, ohne andere Rezeptoren zu stören, die an der Blutdruckregulierung oder der hormonellen Homöostase beteiligt sind. Bei nanomolarer Konzentration reduziert Rostafuroxin die Hyperaktivierung der Na-K-Pumpe, die in Nierenzellkulturen entweder durch Inkubation mit nanomolaren Ouabain-Konzentrationen oder durch Zelltransfektion mit der „hypertensiven“ Variante von Adducin induziert wird.

In ähnlicher Weise ist Rostafuroxin in einer Menge von weniger als 1 μg/kg os in der Lage, sowohl den Blutdruck als auch die erhöhte renale Na-K-Pumpaktivität bei Ratten, die durch eine chronische Infusion von niedrig dosiertem Ouabain hypertensiv gemacht wurden, vollständig zu normalisieren. Die blutdrucksenkende Wirkung von Rostafuroxin ist langanhaltend, da sie noch 24 Stunden nach oraler Gabe vorhanden ist. Es ist nicht mit Änderungen der Herzfrequenz verbunden. Darüber hinaus ist die antihypertensive Langzeitwirkung von Rostafuroxin nicht mit Veränderungen von Plasmakalium, RAAS, Insulinresistenz, Plasmalipidprofil und Urikämie verbunden. Diese Befunde weisen darauf hin, dass die durch diese Verbindung herbeigeführte Normalisierung des Natriumhaushalts in der Niere nicht von den typischen Nebenwirkungen von Diuretika wie Hypokaliämie, erhöhten Plasmaspiegeln von Renin, Aldosteron, Triglyceriden und Harnsäure oder Insulinresistenz begleitet wird.

Erhöhte EO-Spiegel und das mutierte Adducin sind beide mit den Organkomplikationen im Zusammenhang mit Bluthochdruck verbunden, nämlich Herzhypertrophie und Fortschreiten zu Niereninsuffizienz. Herz- und Nierenhypertrophie wird bei Ratten durch chronische Ouabain-Infusion induziert. Rostafuroxin verhindert die Ouabain-induzierte Organhypertrophie.

Rostafuroxin hat in toxikologischen Studien ein hohes Sicherheitsverhältnis gezeigt und wurde in früheren klinischen Studien gut vertragen.

Patienten mit mutiertem Adducin und erhöhten EO-Plasmaspiegeln teilen viele funktionelle, hormonelle und biochemische Eigenschaften mit MHS-Ratten, daher könnte Rostafuroxin eine Behandlung der ersten Wahl bei solchen Patienten werden, die spezifische Genmutationen tragen und hohe arterielle Blutdruckwerte aufweisen.

Vorläufige Proof-of-Concept-Studien haben die Fähigkeit von Rostafuroxin gezeigt, den arteriellen Blutdruck bei solchen Patienten zu senken.