Erilaisten rostafuroksiiniannosten verenpainetta alentava vaikutus verrattuna losartaaniin

Noin 30 prosenttia maailman aikuisväestöstä kärsii korkeasta verenpaineesta teollisuusmaissa. Kohonnut valtimopaine on suurin sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden syy, ja kansainväliset ohjeet korostavat verenpaineen alentamisen etuja. Nykyiset verenpainetta alentavat strategiat voivat vähentää verenpainepotilaiden kardiovaskulaarista riskiä 20–30 %, kun tätä tehoa mitataan kliinisissä tutkimuksissa lumelääkkeeseen verrattuna. Tarkkaa maailmanlaajuista arviota tästä tehosta potilastaakan ja terveydenhuollon kustannusten osalta ei ole saatavilla. kuitenkin tuore analyysi viittaa siihen, että verenpainetautiin liittyvien sydän- ja verisuonikomplikaatioiden maailmanlaajuiset kustannukset ovat noin 1 000 miljardia dollaria. Siksi verenpainetaudin diagnosoinnin ja hoidon tehokas parantaminen voi tarjota merkittävimmän panoksen sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden vähentämiseen ja verenpainetaudin komplikaatioiden hoitoon liittyvien maailmanlaajuisten kustannusten vähentämiseen.

Useimmat kliiniset tutkimukset, joiden tarkoituksena on osoittaa systolisen verenpaineen lasku hypertensiivisillä potilailla, osoittavat, että systolisen verenpaineen lasku on riippumaton testattujen lääkkeiden luokasta, kuten diureetteista, beetasalpaajista, Ca-kanavan salpaajista tai RAS-estäjistä. näyttävät olevan suunnilleen sama teho. Näitä havaintoja on käytetty perusteena sen käsityksen tukemiseksi, että verenpainetta alentavan hoidon tehokkuus kardiovaskulaarisen riskin vähentämisessä riippuu pikemminkin verenpaineen laskun suuruudesta kuin lääkkeen vaikutusmekanismista. Tämä näkemys on ristiriidassa sen vakiintuneen käsityksen kanssa, että muiden sydän- ja verisuonitautien sekundaarinen ehkäisykyky vaihtelee näiden lääkeluokkien välillä, ja Ca-antagonistin ja muiden lääkeluokkien välillä on pieniä eroja sydämen vajaatoiminnan tai aivohalvauksen ehkäisyssä.

Lisäksi viimeaikaiset havainnot verenpainetaudin geneettisyydestä yhdessä aiempien verenpaineen ja sen kardiovaskulaaristen komplikaatioiden patofysiologiaa koskevien tietojen kanssa ovat sopusoinnussa sen käsityksen kanssa, että useat heterogeeniset geneettis-molekyylimekanismit muodostavat melko yhtenäisen kliinisen kuvan primaarisesta verenpaineesta. Lääkkeet ovat pieniä molekyylejä, jotka tuottavat vaikutuksensa olemalla vuorovaikutuksessa suurempien molekyylien (proteiinien) kanssa, joiden toiminta tai reaktiivisuus voi vaihdella potilaasta toiseen, koska niitä koodaava geeni vaihtelee. Siksi on loogista olettaa, että tämän erilaisen vuorovaikutuksen seuraus joko verenpaineen alentamisen tai sydän- ja verisuoniriskin ehkäisemisen kannalta voi vaihdella potilaasta toiseen riippuen tietyssä potilaassa mukana olevien proteiinien erityisestä toiminnasta.

Rostafuroksiini valittiin tutkimusohjelmassa, jonka tavoitteena oli syntetisoida ja valita uusia verenpainetta alentavia yhdisteitä, jotka pystyvät häiritsemään poikkeavuuksia Na-tubulusreabsorptiossa humoraalisten ja/tai geneettisten mekanismien vuoksi, jotka johtavat essentiaaliseen (tai geneettiseen) verenpaineeseen. Monet tutkimukset, jotka suoritettiin Milanon hypertensiivisellä rottilla (MHS), joilla oli ensisijainen muutos munuaisten kyvyssä erittää natriumia ja kohonneet verenpainetasot, osoittivat Rostafuroksiinin selkeän kyvyn palauttaa nämä muutokset, mikä alentaa systeemistä verenpainetta.

Rostafuroksiini häiritsee selektiivisesti Na-K-pumppua, joka korjaa sen toiminnallisia poikkeavuuksia häiritsemättä muita verenpaineen säätelyyn tai hormonaaliseen homeostaasiin osallistuvia reseptoreja. Nanomolaarisella pitoisuudella rostafuroksiini vähentää munuaissoluviljelmissä indusoitua Na-K-pumpun hyperaktivaatiota joko inkuboimalla nanomolaarisilla ouabaiinipitoisuuksilla tai solutransfektiolla addusiinin "hypertensiivisen" variantin kanssa.

Samoin alle 1 μg/kg os rostafuroksiinia pystyy täysin normalisoimaan sekä verenpaineen että lisääntyneen munuaisten Na-K-pumpun aktiivisuuden rotilla, jotka ovat saaneet hypertensiivisiksi pitkäaikaisen pieniannoksisen ouabaiini-infuusion. Rostafuroksiinin verenpainetta alentava vaikutus on pitkäkestoinen, koska se on edelleen olemassa 24 tuntia oraalisen annon jälkeen. Se ei liity sykkeen muutoksiin. Lisäksi rostafuroksiinin pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus ei liity plasman kaliumpitoisuuden, RAAS:n, insuliiniresistenssin, plasman lipidiprofiilin ja urikemian muutoksiin. Nämä havainnot osoittavat, että tämän yhdisteen aikaansaamaan munuaisten natriumin käsittelyn normalisoitumiseen ei liity diureettien tyypillisiä sivuvaikutuksia, kuten: hypokaliemia, kohonneet plasman reniini-, aldosteroni-, triglyseridi- ja virtsahapon tasot tai insuliiniresistenssi.

EO:n ja mutatoituneen addukiinin kohonneet tasot liittyvät molemmat verenpaineeseen liittyviin elinten komplikaatioihin, nimittäin sydämen hypertrofiaan ja etenemiseen kohti munuaisten vajaatoimintaa. Sydämen ja munuaisten hypertrofia indusoidaan rotilla kroonisella ouabaiini-infuusiolla. Rostafuroksiini estää ouabaiinin aiheuttamaa elimen liikakasvua.

Rostafuroksiini on osoittanut korkean turvallisuussuhteen toksikologisissa tutkimuksissa, ja se oli hyvin siedetty aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa.

Potilailla, joilla on mutatoitunut addukiini ja kohonneet EO-plasmapitoisuudet, on monia toiminnallisia, hormonaalisia ja biokemiallisia ominaisuuksia MHS-rottien kanssa, minkä vuoksi rostafuroksiinista voisi tulla ensisijainen hoito sellaisille potilaille, joilla on spesifisiä geenimutaatioita ja korkea valtimoverenpaine.

Alustavat konseptitutkimukset ovat osoittaneet Rostafuroxinin kyvyn alentaa valtimoverenpainetasoja tällaisilla potilailla.