A rostafuroxin különböző dózisainak vérnyomáscsökkentő hatása a lozartánnal összehasonlítva

Az iparosodott országokban a világ felnőtt lakosságának körülbelül 30%-át érinti a magas vérnyomás. Az emelkedett artériás nyomás a szív- és érrendszeri halálozás fő oka, és a nemzetközi irányelvek hangsúlyozzák a vérnyomás csökkentésének előnyeit. A jelenlegi vérnyomáscsökkentő stratégiák 20-30%-kal csökkenthetik a hipertóniás betegek kardiovaszkuláris kockázatát, ha ezt a hatékonyságot klinikai vizsgálatokban mérik a placebóval összehasonlítva. Nem áll rendelkezésre pontos világméretű becslés ennek a hatékonyságnak a betegteher és az egészségügyi ellátás költségei tekintetében sem; egy friss elemzés azonban azt sugallja, hogy a magas vérnyomással összefüggő kardiovaszkuláris szövődmények világszerte 1000 milliárd dollár körüli költséget jelentenek. Ezért a magas vérnyomás diagnosztikájának és kezelésének hatékony fejlesztése járulhat hozzá a legjelentősebb mértékben a kardiovaszkuláris mortalitás és a magas vérnyomás szövődményeinek kezelésével járó globális költségek csökkentéséhez.

A legtöbb klinikai vizsgálat, amelyet azzal a céllal végeztek, hogy bemutassák a szisztolés vérnyomás csökkenését hipertóniás betegekben, azt mutatják, hogy a szisztolés vérnyomás csökkenése független a vizsgált gyógyszerek osztályától, mint a vizelethajtók, β-blokkolók, Ca-csatorna-blokkolók vagy RAS-gátlók. úgy tűnik, hogy nagyjából ugyanolyan hatásfokúak. Ezeket az eredményeket érvként használták fel annak alátámasztására, hogy a vérnyomáscsökkentő terápia hatékonysága a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében a vérnyomásesés mértékétől függ, nem pedig a gyógyszer hatásmechanizmusától. Ez a nézet ellentétben áll azzal a jól bevált elképzeléssel, hogy az egyéb kardiovaszkuláris betegségek másodlagos prevenciós képessége különbözik ezekben a gyógyszercsoportokban, a szívelégtelenség vagy a stroke megelőzésében azonban kisebb különbség van a Ca antagonista és a többi gyógyszercsoport között.

Ezen túlmenően, a hipertónia genetikai vizsgálatára vonatkozó újabb eredmények, valamint a hipertónia és kardiovaszkuláris szövődményeinek patofiziológiájára vonatkozó korábbi adatok összhangban állnak azzal az elképzeléssel, hogy számos heterogén genetikai-molekuláris mechanizmus együttesen alakítja ki a primer hipertónia meglehetősen egységes klinikai képét. A gyógyszerek kis molekulák, amelyek hatásukat nagyobb molekulákkal (fehérjékkel) való kölcsönhatás révén fejtik ki, amelyek funkciója vagy reakcióképessége betegenként változhat, mivel az őket kódoló génen belüli eltérések mutatkoznak. Ezért logikus az a feltételezés, hogy ennek az eltérő kölcsönhatásnak a következménye akár a vérnyomás csökkentésében, akár a kardiovaszkuláris kockázat megelőzésében betegenként változhat, az adott betegben érintett fehérjék sajátos funkciója szerint.

A rostafuroxint egy olyan kutatási program során választották ki, amelynek célja olyan új vérnyomáscsökkentő vegyületek szintézise és szelekciója volt, amelyek képesek megzavarni a Na tubuláris reabszorpcióban fellépő rendellenességeket, amelyek esszenciális (vagy genetikai) magas vérnyomáshoz vezető humorális és/vagy genetikai mechanizmusok miatt következnek be. A milánói hipertóniás patkánytörzsön (MHS) végzett számos tanulmány, amely elsődleges veseelváltozást mutatott a nátriumkiválasztás képességében és megemelkedett a vérnyomásban, azt mutatta, hogy a Rostafuroxin egyértelműen képes visszaállítani ezeket a változásokat, csökkentve a szisztémás vérnyomást.

A rostafuroxin szelektíven befolyásolja a Na-K pumpa működési rendellenességeit, anélkül, hogy befolyásolná a vérnyomás szabályozásában vagy a hormonális homeosztázisban részt vevő egyéb receptorokat. Nanomoláris koncentrációban a rostafuroxin csökkenti a vesesejttenyészetekben kiváltott Na-K pumpa hiperaktivációt, akár nanomoláris ouabain-koncentrációkkal történő inkubációval, akár az adducin „hipertóniás” variánsával történő sejttranszfekcióval.

Hasonlóképpen, 1 μg/kg-nál kevesebb rostafuroxin képes teljesen normalizálni mind a vérnyomást, mind a megnövekedett vese Na-K pumpa aktivitását alacsony dózisú ouabain krónikus infúziójával hipertóniává tett patkányokban. A rostafuroxin vérnyomáscsökkentő hatása hosszan tartó, mivel a szájon át történő alkalmazás után 24 órával még mindig fennáll. Nem jár együtt a pulzusszám változásával. Ezenkívül a rostafuroxin hosszú távú vérnyomáscsökkentő hatása nem kapcsolódik a plazma káliumszintjének, a RAAS-nak, az inzulinrezisztenciának, a plazma lipidprofiljának és az urikémiának a megváltozásához. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vese nátrium-kezelésének normalizálódását, amelyet ez a vegyület idéz elő, nem kísérik a diuretikumok tipikus mellékhatásai, mint például: hypokaliemia, megnövekedett plazma renin-, aldoszteron-, triglicerid- és húgysavszint, vagy inzulinrezisztencia.

Az EO és a mutáns adducin megnövekedett szintje a magas vérnyomáshoz kapcsolódó szervi szövődményekhez kapcsolódik, nevezetesen a szívhipertrófiához és a veseelégtelenség felé történő progresszióhoz. Patkányokban szív- és vese-hipertrófiát váltanak ki krónikus ouabain infúzióval. A rostafuroxin megakadályozza az ouabain által kiváltott szervi hipertrófiát.

A rostafuroxin magas biztonsági arányt mutatott a toxikológiai vizsgálatok során, és a korábbi klinikai vizsgálatok során jól tolerálták.

A mutált adducinnal és megnövekedett EO plazmaszinttel rendelkező betegek számos funkcionális, hormonális és biokémiai tulajdonsággal rendelkeznek az MHS patkányokhoz képest, ezért a Rostafuroxin első számú kezelési mód lehet azoknál a betegeknél, akik specifikus génmutációt hordoznak és magas artériás vérnyomást mutatnak.

Az előzetes elméleti bizonyítási vizsgálatok kimutatták, hogy a Rostafuroxin képes csökkenteni az artériás vérnyomást ilyen betegeknél.