Антигипертензивный эффект различных доз ростафуроксина в сравнении с лозартаном

Около 30% взрослого населения мира страдают гипертонией в промышленно развитых странах. Повышенное артериальное давление является основной причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и международные рекомендации подчеркивают преимущества снижения артериального давления. Существующие антигипертензивные стратегии могут снизить на 20-30% сердечно-сосудистый риск у пациентов с гипертензией, если эта эффективность измеряется в клинических испытаниях по сравнению с плацебо. Точная мировая оценка этой эффективности как с точки зрения нагрузки на пациентов, так и затрат на здравоохранение недоступна; однако недавний анализ показывает, что во всем мире стоимость сердечно-сосудистых осложнений, связанных с гипертонией, составляет около 1000 миллиардов долларов. Таким образом, эффективное улучшение диагностики и лечения артериальной гипертензии может внести наиболее существенный вклад в снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и сокращение мировых затрат, связанных с лечением осложнений артериальной гипертензии.

Большинство клинических исследований, проведенных с целью показать снижение систолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, показывают, что снижение систолического артериального давления не зависит от класса испытуемых препаратов, таких как диуретики, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы РАС. по-видимому, имеют примерно одинаковую эффективность. Эти данные были использованы в качестве аргумента в поддержку представления о том, что эффективность антигипертензивной терапии в снижении сердечно-сосудистого риска зависит от величины падения артериального давления, а не от механизма действия препарата. Эта точка зрения контрастирует с общепризнанным представлением о том, что эффективность вторичной профилактики других сердечно-сосудистых заболеваний у этих классов препаратов различается, а в отношении предотвращения сердечной недостаточности или инсульта между антагонистом кальция и другими классами препаратов разница незначительна.

Кроме того, недавние данные о генетике гипертензии, взятые вместе с предыдущими данными о патофизиологии гипертонии и ее сердечно-сосудистых осложнений, согласуются с представлением о том, что множество гетерогенных генетико-молекулярных механизмов совпадают для развития довольно однородной клинической картины первичной гипертензии. Лекарства представляют собой небольшие молекулы, оказывающие свое действие путем взаимодействия с более крупными молекулами (белками), функция или реактивность которых могут варьироваться от одного пациента к другому из-за вариаций кодирующего их гена. Следовательно, логично постулировать, что последствия этого различного взаимодействия либо с точки зрения снижения артериального давления, либо с точки зрения предотвращения риска сердечно-сосудистых заболеваний могут варьироваться от пациента к другому в зависимости от специфической функции белков, вовлеченных в данный пациент.

Ростафуроксин был выбран в ходе исследовательской программы, направленной на синтез и отбор новых антигипертензивных соединений, способных вмешиваться в нарушения канальцевой реабсорбции Na, обусловленные гуморальными и/или генетическими механизмами, ведущими к эссенциальной (или генетической) гипертензии. Многие исследования, проведенные на миланской гипертензивной линии крыс (MHS) с первичным изменением почечной способности выделять натрий и повышением уровня артериального давления, показали явную способность Ростафуроксина устранять эти изменения, снижая системное артериальное давление.

Ростафуроксин избирательно воздействует на насос Na-K, корректируя его функциональные нарушения, не влияя на другие рецепторы, участвующие в регуляции артериального давления или гормональном гомеостазе. В наномолярной концентрации ростафуроксин снижает гиперактивацию Na-K-насоса, вызванную в культурах почечных клеток либо инкубацией с наномолярными концентрациями уабаина, либо трансфекцией клеток «гипертензивным» вариантом аддуцина.

Аналогичным образом, менее 1 мкг/кг ростафуроксина способны полностью нормализовать как артериальное давление, так и повышенную активность почечной натрий-калиевой помпы у крыс, у которых развилась гипертензия в результате хронической инфузии низких доз уабаина. Антигипертензивный эффект ростафуроксина является длительным, так как он все еще присутствует через 24 часа после перорального приема. Это не связано с изменением частоты сердечных сокращений. Более того, долгосрочная антигипертензивная активность ростафуроксина не связана с изменениями уровня калия в плазме, РААС, резистентности к инсулину, липидного профиля плазмы и урикемии. Эти данные показывают, что нормализация почечной обработки натрия, вызванная этим соединением, не сопровождается типичными побочными эффектами диуретиков, такими как: гипокалиемия, повышенные уровни ренина, альдостерона, триглицеридов и мочевой кислоты в плазме или резистентность к инсулину.

Повышенные уровни ЭО и мутантного аддуцина связаны с органными осложнениями, связанными с гипертонией, а именно гипертрофией сердца и прогрессированием в сторону почечной недостаточности. Сердечная и почечная гипертрофия индуцируется у крыс хронической инфузией уабаина. Ростафуроксин предотвращает вызванную уабаином гипертрофию органов.

Ростафуроксин показал высокий коэффициент безопасности в токсикологических исследованиях и хорошо переносился в предыдущих клинических испытаниях.

Пациенты с мутированным аддуцином и повышенным уровнем ЭО в плазме имеют много общих функциональных, гормональных и биохимических характеристик с крысами MHS, поэтому Ростафуроксин может стать терапией первого выбора у таких пациентов, несущих специфические генные мутации и имеющих высокие уровни артериального давления.

Предварительные исследования концепции показали способность Ростафуроксина снижать уровень артериального давления у таких пациентов.