Antihypertenzní účinek různých dávek Rostafuroxinu ve srovnání s losartanem

V průmyslových zemích trpí hypertenzí asi 30 % dospělé světové populace. Zvýšený arteriální tlak je hlavní příčinou kardiovaskulární mortality a mezinárodní směrnice zdůrazňují přínosy snižování krevního tlaku. Současné antihypertenzní strategie mohou snížit kardiovaskulární riziko hypertoniků o 20–30 %, pokud je tato účinnost měřena v klinických studiích ve srovnání s placebem. Přesný celosvětový odhad této účinnosti jak z hlediska zátěže pacientů, tak nákladů na zdravotní péči není k dispozici; nedávná analýza však naznačuje, že celosvětová cena kardiovaskulárních komplikací spojených s hypertenzí je přibližně 1 000 miliard dolarů. Efektivní zlepšení diagnostiky a léčby hypertenze tak může nejvýznamnějším způsobem přispět ke snížení kardiovaskulární mortality a snížení celosvětových nákladů spojených s léčbou komplikací hypertenze.

Většina klinických studií, prováděných s cílem prokázat snížení systolického krevního tlaku u hypertoniků, ukazuje, že snížení systolického krevního tlaku je nezávislé na třídě testovaných léků, jako jsou diuretika, β-blokátory, blokátory Ca kanálů nebo inhibitory RAS. zdá se, že mají zhruba stejnou účinnost. Tato zjištění byla použita jako argument na podporu názoru, že účinnost antihypertenzní terapie při snižování kardiovaskulárního rizika závisí spíše na velikosti poklesu krevního tlaku než na mechanismu účinku léku. Tento pohled je v kontrastu s dobře zavedenou představou, že kapacita sekundární prevence u jiných kardiovaskulárních onemocnění se mezi těmito třídami léků liší s malým rozdílem v prevenci srdečního selhání nebo mrtvice mezi antagonistou Ca a jinými skupinami léků.

Kromě toho nedávné poznatky o genetice hypertenze společně s předchozími údaji o patofyziologii hypertenze a jejích kardiovaskulárních komplikací jsou v souladu s představou, že řada heterogenních geneticko-molekulárních mechanismů se shoduje na vytvoření poměrně jednotného klinického obrazu primární hypertenze. Léky jsou malé molekuly, které produkují své účinky interakcí s většími molekulami (proteiny), jejichž funkce nebo reaktivita se může lišit od jednoho pacienta k druhému kvůli variacím v genu, který je kóduje. Je tedy logické předpokládat, že důsledek této odlišné interakce, ať už z hlediska snížení krevního tlaku nebo prevence kardiovaskulárního rizika, se může u jednotlivých pacientů lišit podle zvláštní funkce proteinů zahrnutých u daného pacienta.

Rostafuroxin byl vybrán během výzkumného programu zaměřeného na syntézu a výběr nových antihypertenzních sloučenin schopných interferovat s abnormalitami v Na tubulární reabsorpci v důsledku humorálních a/nebo genetických mechanismů vedoucích k esenciální (nebo genetické) hypertenzi. Mnoho studií provedených na milánském hypertenzním kmeni potkanů ​​(MHS), které nesly primární renální změnu ve schopnosti vylučovat sodík a zvýšené hladiny krevního tlaku, prokázalo jasnou schopnost Rostafuroxinu zvrátit tyto změny a snížit systémový krevní tlak.

Rostafuroxin selektivně interferuje s Na-K pumpou a koriguje její funkční abnormality, aniž by interferoval s jinými receptory zapojenými do regulace krevního tlaku nebo hormonální homeostázy. V nanomolární koncentraci rostafuroxin snižuje hyperaktivaci Na-K pumpy indukovanou v kulturách ledvinových buněk buď inkubací s nanomolárními koncentracemi ouabainu, nebo buněčnou transfekcí „hypertenzní“ variantou adducinu.

Podobně, méně než 1 μg/kg os rostafuroxinu je schopno zcela normalizovat jak krevní tlak, tak zvýšenou aktivitu renální Na-K pumpy u potkanů ​​hypertenzních chronickou infuzí nízké dávky ouabainu. Antihypertenzní účinek rostafuroxinu je dlouhodobý, protože je přítomen ještě 24 hodin po perorálním podání. Nesouvisí se změnami srdeční frekvence. Navíc dlouhodobá antihypertenzní aktivita rostafuroxinu není spojena se změnami plazmatického draslíku, RAAS, inzulínové rezistence, plazmatického lipidového profilu a urikemie. Tato zjištění naznačují, že normalizace renálního zacházení se sodíkem způsobená touto sloučeninou není doprovázena typickými vedlejšími účinky diuretik, jako jsou: hypokaliémie, zvýšené plazmatické hladiny reninu, aldosteronu, triglyceridů a kyseliny močové nebo inzulínová rezistence.

Zvýšené hladiny EO a mutovaného adducinu jsou oba spojeny s orgánovými komplikacemi souvisejícími s hypertenzí, jmenovitě srdeční hypertrofií a progresí směrem k renální insuficienci. Srdeční a renální hypertrofie je indukována u potkanů ​​chronickou infuzí ouabainu. Rostafuroxin zabraňuje hypertrofii orgánů vyvolanou ouabainem.

Rostafuroxin prokázal vysoký bezpečnostní poměr v toxikologických studiích a byl dobře snášen v předchozích klinických studiích.

Pacienti s mutovaným adducinem a zvýšenými hladinami EO v plazmě sdílejí mnoho funkčních, hormonálních a biochemických charakteristik s potkany MHS, proto by se Rostafuroxin mohl stát léčbou první volby u takových pacientů, kteří mají specifické genové mutace a vykazují vysoké hladiny arteriálního krevního tlaku.

Předběžný důkaz koncepčních studií prokázal schopnost Rostafuroxinu snižovat hladiny arteriálního krevního tlaku u takových pacientů.