Przeciwnadciśnieniowe działanie różnych dawek rostafuroksyny w porównaniu z losartanem

Około 30% światowej populacji dorosłych cierpi na nadciśnienie w krajach uprzemysłowionych. Podwyższone ciśnienie tętnicze jest główną przyczyną śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, a międzynarodowe wytyczne podkreślają korzyści płynące z obniżenia ciśnienia krwi. Obecne strategie leczenia hipotensyjnego mogą zmniejszyć o 20-30% ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, gdy skuteczność ta jest mierzona w badaniach klinicznych w porównaniu z placebo. Dokładne ogólnoświatowe oszacowanie tej skuteczności zarówno pod względem obciążenia pacjentów, jak i kosztów opieki zdrowotnej nie jest dostępne; jednak niedawna analiza sugeruje, że ogólnoświatowy koszt powikłań sercowo-naczyniowych związanych z nadciśnieniem wynosi około 1 000 miliardów dolarów. Dlatego skuteczna poprawa diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego może w największym stopniu przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i zmniejszenia ogólnoświatowych kosztów związanych z leczeniem powikłań nadciśnienia tętniczego.

Większość badań klinicznych, przeprowadzonych w celu wykazania obniżenia skurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, pokazuje, że obniżenie skurczowego ciśnienia krwi jest niezależne od klasy badanych leków, jak leki moczopędne, β-adrenolityki, blokery kanałów Ca czy inhibitory RAS wydają się mieć mniej więcej taką samą skuteczność. Odkrycia te zostały wykorzystane jako argument na poparcie poglądu, że skuteczność terapii hipotensyjnej w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego zależy raczej od wielkości spadku ciśnienia tętniczego niż od mechanizmu działania leku. Pogląd ten kontrastuje z dobrze ugruntowanym poglądem, że zdolność prewencji wtórnej w innych chorobach sercowo-naczyniowych różni się między tymi klasami leków, z niewielką różnicą w zapobieganiu niewydolności serca lub udarowi między antagonistą wapnia a innymi klasami leków.

Co więcej, ostatnie odkrycia dotyczące genetyki nadciśnienia tętniczego, w połączeniu z wcześniejszymi danymi dotyczącymi patofizjologii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych, są zgodne z poglądem, że różnorodne heterogenne mechanizmy genetyczno-molekularne przyczyniają się do powstania raczej jednolitego obrazu klinicznego pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Leki są małymi cząsteczkami, których działanie wywołuje interakcja z większymi cząsteczkami (białkami), których funkcja lub reaktywność może różnić się u poszczególnych pacjentów z powodu różnic w obrębie kodującego je genu. Dlatego logiczne jest postulowanie, że konsekwencje tej różnej interakcji, czy to pod względem obniżenia ciśnienia krwi, czy zapobiegania ryzyku sercowo-naczyniowemu, mogą różnić się u poszczególnych pacjentów, w zależności od szczególnej funkcji białek biorących udział w danym pacjencie.

Rostafuroksyna została wybrana w ramach programu badawczego mającego na celu syntezę i selekcję nowych związków przeciwnadciśnieniowych, zdolnych do ingerencji w nieprawidłowości w kanalikowej reabsorpcji Na spowodowane mechanizmami humoralnymi i/lub genetycznymi prowadzącymi do samoistnego (lub genetycznego) nadciśnienia tętniczego. Wiele badań przeprowadzonych na szczurach rasy mediolańskiej z nadciśnieniem tętniczym (MHS), u których wystąpiła pierwotna zmiana zdolności nerek do wydalania sodu i podwyższone ciśnienie krwi, wykazało wyraźną zdolność rostafuroksyny do odwracania tych zmian, obniżania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.

Rostafuroksyna selektywnie oddziałuje na pompę Na-K, korygując jej nieprawidłowości czynnościowe, bez ingerencji w inne receptory zaangażowane w regulację ciśnienia krwi lub homeostazę hormonalną. W stężeniu nanomolowym rostafuroksyna zmniejsza nadmierną aktywację pompy Na-K indukowaną w hodowlach komórek nerkowych poprzez inkubację z nanomolowymi stężeniami ouabainy lub transfekcję komórek „nadciśnieniowym” wariantem adducyny.

Podobnie mniej niż 1 μg/kg os rostafuroksyny jest w stanie całkowicie znormalizować zarówno ciśnienie krwi, jak i zwiększoną aktywność pompy Na-K w nerkach u szczurów, u których wystąpiło nadciśnienie po przewlekłym wlewie małej dawki ouabainy. Działanie przeciwnadciśnieniowe rostafuroksyny jest długotrwałe, ponieważ utrzymuje się jeszcze przez 24 godziny po podaniu doustnym. Nie jest to związane ze zmianami częstości akcji serca. Ponadto długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe rostafuroksyny nie jest związane ze zmianami stężenia potasu w osoczu, RAAS, insulinooporności, profilu lipidowego w osoczu i mocznicy. Wyniki te wskazują, że normalizacji gospodarki sodowej nerek wywołanej przez ten związek nie towarzyszą typowe działania niepożądane leków moczopędnych, takie jak: hipokaliemia, zwiększone stężenie reniny, aldosteronu, trójglicerydów i kwasu moczowego w osoczu, czy insulinooporność.

Podwyższone poziomy EO i zmutowanej adducyny są związane z powikłaniami narządowymi związanymi z nadciśnieniem, mianowicie przerostem serca i postępem w kierunku niewydolności nerek. Przerost serca i nerek jest wywoływany u szczurów przez przewlekłą infuzję ouabainy. Rostafuroksyna zapobiega przerostowi narządów wywołanemu ouabainą.

Rostafuroksyna wykazała wysoki współczynnik bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych i była dobrze tolerowana we wcześniejszych badaniach klinicznych.

Pacjenci ze zmutowaną adducyną i podwyższonym poziomem EO w osoczu mają wiele wspólnych cech funkcjonalnych, hormonalnych i biochemicznych ze szczurami MHS, dlatego rostafuroksyna może stać się lekiem pierwszego wyboru u takich pacjentów z określonymi mutacjami genów i wysokim ciśnieniem tętniczym.

Wstępne badania potwierdzające słuszność koncepcji wykazały zdolność rostafuroksyny do obniżania poziomu ciśnienia tętniczego krwi u takich pacjentów.