Efeito anti-hipertensivo de diferentes doses de rostafuroxina em comparação com losartana

Cerca de 30% da população mundial adulta é afetada pela hipertensão nos países industrializados. A pressão arterial elevada é a principal causa de mortalidade cardiovascular e as diretrizes internacionais enfatizam os benefícios da redução da pressão arterial. As atuais estratégias anti-hipertensivas podem reduzir em 20-30% o risco cardiovascular de pacientes hipertensos quando esta eficácia é medida em ensaios clínicos em comparação com placebo. Uma estimativa mundial precisa dessa eficácia, tanto em termos de sobrecarga do paciente quanto de custos de saúde, não está disponível; no entanto, uma análise recente sugere que o custo mundial das complicações cardiovasculares associadas à hipertensão é de cerca de 1.000 bilhões de dólares. Portanto, a melhoria efetiva no diagnóstico e tratamento da hipertensão pode fornecer a contribuição mais significativa para a diminuição da mortalidade cardiovascular e redução dos custos mundiais associados ao tratamento das complicações da hipertensão.

A maioria dos ensaios clínicos, realizados com o objetivo de mostrar uma redução da pressão arterial sistólica em pacientes hipertensos, mostram que a redução da pressão arterial sistólica independe da classe de drogas testadas como diuréticos, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio ou inibidores do SRA. parecem ter aproximadamente a mesma eficácia. Esses achados têm sido usados ​​como argumento para sustentar a ideia de que a eficácia da terapia anti-hipertensiva na redução do risco cardiovascular depende da magnitude da queda da pressão arterial e não do mecanismo de ação da droga. Essa visão contrasta com a noção bem estabelecida de que a capacidade de prevenção secundária em outras doenças cardiovasculares difere entre essas classes de drogas com menor diferença na prevenção de insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral entre o antagonista do Ca e as outras classes de drogas.

Além disso, os recentes achados sobre a genética da hipertensão, juntamente com os dados anteriores sobre a fisiopatologia da hipertensão e suas complicações cardiovasculares, são consistentes com a noção de que uma variedade de mecanismos genético-moleculares heterogêneos concorre para desenvolver o quadro clínico bastante uniforme da hipertensão primária. Drogas são pequenas moléculas que produzem seus efeitos interagindo com moléculas maiores (proteínas) cuja função ou reatividade pode variar de um paciente para outro devido às variações dentro do gene que as codifica. Portanto, é lógico postular que a consequência dessa diferente interação seja em termos de redução da pressão arterial ou de prevenção de riscos cardiovasculares pode variar de um paciente para outro de acordo com a função peculiar das proteínas envolvidas em um determinado paciente.

A rostafuroxina foi selecionada durante um programa de pesquisa com o objetivo de sintetizar e selecionar novos compostos anti-hipertensivos capazes de interferir nas anormalidades na reabsorção tubular de Na devido a mecanismos humorais e/ou genéticos que levam à hipertensão essencial (ou genética). Muitos estudos realizados em ratos da linhagem hipertensiva Milan (MHS), portadores de alteração renal primária na capacidade de excretar sódio e aumento dos níveis pressóricos, mostraram uma clara capacidade da Rostafuroxina em reverter essas alterações, reduzindo a pressão arterial sistêmica.

A rostafuroxina interfere seletivamente na bomba Na-K corrigindo suas anormalidades funcionais sem interferir em outros receptores envolvidos na regulação da pressão arterial ou na homeostase hormonal. Em concentração nanomolar, a rostafuroxina reduz a hiperativação da bomba Na-K induzida em culturas de células renais por incubação com concentrações nanomolares de ouabaína ou transfecção celular com a variante 'hipertensiva' da aducina.

Da mesma forma, menos de 1 μg/kg os de rostafuroxina é capaz de normalizar completamente a pressão sanguínea e o aumento da atividade da bomba renal de Na-K em ratos hipertensos por uma infusão crônica de baixa dose de ouabaína. O efeito anti-hipertensivo da rostafuroxina é duradouro, pois ainda está presente 24 horas após a administração oral. Não está associado a alterações na frequência cardíaca. Além disso, a atividade anti-hipertensiva a longo prazo da rostafuroxina não está associada a alterações do potássio plasmático, RAAS, resistência à insulina, perfil lipídico plasmático e uricemia. Esses achados indicam que a normalização do manejo renal do sódio provocada por esse composto não é acompanhada pelos efeitos colaterais típicos dos diuréticos, como: hipocalemia, aumento dos níveis plasmáticos de renina, aldosterona, triglicérides e ácido úrico ou resistência à insulina.

Níveis aumentados de EO e da aducina mutada estão associados a complicações orgânicas relacionadas à hipertensão, ou seja, hipertrofia cardíaca e progressão para insuficiência renal. Hipertrofia cardíaca e renal é induzida em ratos por infusão crônica de ouabaína. A rostafuroxina previne a hipertrofia de órgãos induzida pela ouabaína.

A rostafuroxina mostrou uma alta taxa de segurança em estudos toxicológicos e foi bem tolerada em ensaios clínicos anteriores.

Pacientes com aducina mutada e níveis plasmáticos aumentados de EO compartilham muitas características funcionais, hormonais e bioquímicas com ratos MHS, portanto, a Rostafuroxina pode se tornar o tratamento de primeira escolha em pacientes portadores de mutações genéticas específicas e com níveis elevados de pressão arterial.

Estudos preliminares de prova de conceito demonstraram a capacidade da Rostafuroxina de reduzir os níveis de pressão arterial em tais pacientes.