Effetto antiipertensivo di diverse dosi di Rostafuroxin rispetto a Losartan

Circa il 30% della popolazione adulta mondiale è affetta da ipertensione nei paesi industrializzati. L'elevata pressione arteriosa è la principale causa di mortalità cardiovascolare e le linee guida internazionali sottolineano i benefici della riduzione della pressione arteriosa. Le attuali strategie antipertensive possono ridurre del 20-30% il rischio cardiovascolare dei pazienti ipertesi quando questa efficacia viene misurata negli studi clinici rispetto al placebo. Non è disponibile una stima precisa a livello mondiale di questa efficacia sia in termini di carico del paziente che di costi sanitari; tuttavia, una recente analisi suggerisce che il costo mondiale delle complicanze cardiovascolari associate all'ipertensione è di circa 1.000 miliardi di dollari. Pertanto, un effettivo miglioramento nella diagnosi e nel trattamento dell'ipertensione può fornire il contributo più significativo alla diminuzione della mortalità cardiovascolare e alla riduzione dei costi mondiali associati al trattamento delle complicanze dell'ipertensione.

La maggior parte degli studi clinici, eseguiti con l'obiettivo di mostrare una riduzione della pressione arteriosa sistolica nei pazienti ipertesi, mostrano che la riduzione della pressione arteriosa sistolica è indipendente dalla classe di farmaci testati come diuretici, β-bloccanti, Ca-antagonisti o inibitori della RAS sembrano avere all'incirca la stessa efficacia. Questi risultati sono stati usati come argomento per sostenere l'idea che l'efficacia della terapia antipertensiva nella riduzione del rischio cardiovascolare dipende dall'entità della caduta della pressione sanguigna piuttosto che dal meccanismo d'azione del farmaco. Questo punto di vista contrasta con l'idea ben consolidata secondo cui la capacità di prevenzione secondaria in altre malattie cardiovascolari differisce tra queste classi di farmaci con differenze minime sulla prevenzione dell'insufficienza cardiaca o dell'ictus tra il Ca-antagonista e le altre classi di farmaci.

Inoltre, le recenti scoperte sulla genetica dell'ipertensione prese insieme ai precedenti dati sulla fisiopatologia dell'ipertensione e delle sue complicanze cardiovascolari sono coerenti con l'idea che una varietà di meccanismi genetico-molecolari eterogenei concorrono a sviluppare il quadro clinico piuttosto uniforme dell'ipertensione primaria. I farmaci sono piccole molecole che producono i loro effetti interagendo con molecole più grandi (proteine) la cui funzione o reattività può variare da un paziente all'altro a causa delle variazioni all'interno del gene che le codifica. Pertanto, è logico postulare che la conseguenza di questa diversa interazione sia in termini di riduzione della pressione arteriosa che di prevenzione del rischio cardiovascolare possa variare da un paziente all'altro a seconda della funzione peculiare delle proteine ​​coinvolte in un dato paziente.

Rostafuroxin è stata selezionata durante un programma di ricerca volto a sintetizzare e selezionare nuovi composti antiipertensivi in ​​grado di interferire con le anomalie nel riassorbimento tubulare del Na dovute a meccanismi umorali e/o genetici che portano all'ipertensione essenziale (o genetica). Numerosi studi condotti sul ceppo ipertensivo di ratto Milano (MHS), portatori di un'alterazione renale primaria nella capacità di espellere sodio e aumento dei livelli di pressione sanguigna, hanno mostrato una chiara capacità di Rostafuroxin di invertire queste alterazioni, riducendo la pressione sanguigna sistemica.

Rostafuroxin interferisce selettivamente con la pompa Na-K correggendo le sue anomalie funzionali senza interferire con altri recettori coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna o nell'omeostasi ormonale. A concentrazioni nanomolari, la rostafuroxina riduce l'iperattivazione della pompa Na-K indotta nelle colture di cellule renali mediante incubazione con concentrazioni nanomolari di ouabain o trasfezione cellulare con la variante "ipertensiva" dell'adducina.

Allo stesso modo, meno di 1 μg/kg os di rostafuroxin è in grado di normalizzare completamente sia la pressione sanguigna che l'aumentata attività della pompa renale Na-K nei ratti resi ipertesi da un'infusione cronica di ouabain a basso dosaggio. L'effetto antipertensivo di rostafuroxin è di lunga durata poiché è ancora presente 24 ore dopo la somministrazione orale. Non è associato a variazioni della frequenza cardiaca. Inoltre, l'attività antiipertensiva a lungo termine di rostafuroxin non è associata ad alterazioni del potassio plasmatico, RAAS, insulino-resistenza, profilo lipidico plasmatico e uricemia. Questi risultati indicano che la normalizzazione della gestione del sodio renale indotta da questo composto non è accompagnata dai tipici effetti collaterali dei diuretici, quali: ipokaliemia, aumento dei livelli plasmatici di renina, aldosterone, trigliceridi e acido urico o insulino-resistenza.

Livelli aumentati di EO e adducina mutata sono entrambi associati alle complicanze d'organo correlate all'ipertensione, vale a dire l'ipertrofia cardiaca e la progressione verso l'insufficienza renale. L'ipertrofia cardiaca e renale è indotta nei ratti dall'infusione cronica di ouabain. Rostafuroxin previene l'ipertrofia d'organo indotta da ouabain.

Rostafuroxin ha mostrato un elevato rapporto di sicurezza negli studi tossicologici ed è stato ben tollerato in precedenti studi clinici.

I pazienti con adducina mutata e livelli plasmatici aumentati di EO condividono molte caratteristiche funzionali, ormonali e biochimiche con i ratti MHS, pertanto Rostafuroxin potrebbe diventare un trattamento di prima scelta in tali pazienti portatori di specifiche mutazioni genetiche e che presentano alti livelli di pressione arteriosa.

Prove preliminari di studi concettuali hanno dimostrato la capacità di Rostafuroxin di ridurre i livelli di pressione arteriosa in tali pazienti.