Effet antihypertenseur de différentes doses de rostafuroxine en comparaison avec le losartan

Environ 30 % de la population adulte mondiale est touchée par l'hypertension dans les pays industrialisés. La pression artérielle élevée est la principale cause de mortalité cardiovasculaire et les directives internationales soulignent les avantages de la réduction de la pression artérielle. Les stratégies antihypertensives actuelles peuvent réduire de 20 à 30 % le risque cardiovasculaire des patients hypertendus lorsque cette efficacité est mesurée dans des essais cliniques par rapport à un placebo. Une estimation mondiale précise de cette efficacité à la fois en termes de charge des patients et de coûts de santé n'est pas disponible ; cependant, une analyse récente suggère que le coût mondial des complications cardiovasculaires associées à l'hypertension est d'environ 1 000 milliards de dollars. Par conséquent, une amélioration efficace du diagnostic et du traitement de l'hypertension peut apporter la contribution la plus significative à la diminution de la mortalité cardiovasculaire et à la réduction des coûts mondiaux associés au traitement des complications de l'hypertension.

La plupart des essais cliniques, réalisés dans le but de montrer une réduction de la pression artérielle systolique chez les patients hypertendus, montrent que la réduction de la pression artérielle systolique est indépendante de la classe des médicaments testés comme les diurétiques, les β-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les inhibiteurs du SRA. semblent avoir à peu près la même efficacité. Ces résultats ont été utilisés comme argument pour soutenir la notion selon laquelle l'efficacité du traitement antihypertenseur dans la réduction du risque cardiovasculaire dépend de l'ampleur de la chute de la pression artérielle plutôt que du mécanisme d'action du médicament. Ce point de vue contraste avec la notion bien établie selon laquelle la capacité de prévention secondaire dans d'autres maladies cardiovasculaires diffère entre ces classes de médicaments avec une différence mineure sur la prévention de l'insuffisance cardiaque ou de l'accident vasculaire cérébral entre l'antagoniste Ca et les autres classes de médicaments.

En outre, les découvertes récentes sur la génétique de l'hypertension combinées aux données antérieures sur la physiopathologie de l'hypertension et ses complications cardiovasculaires sont cohérentes avec l'idée qu'une variété de mécanismes génétiques et moléculaires hétérogènes concourent à développer le tableau clinique plutôt uniforme de l'hypertension primaire. Les médicaments sont de petites molécules qui produisent leurs effets en interagissant avec des molécules plus grosses (protéines) dont la fonction ou la réactivité peut varier d'un patient à l'autre en raison des variations au sein du gène qui les code. Il est donc logique de postuler que la conséquence de cette interaction différente soit en termes de réduction de la tension artérielle soit de prévention du risque cardiovasculaire peut varier d'un patient à l'autre selon la fonction particulière des protéines impliquées chez un patient donné.

La rostafuroxine a été sélectionnée dans le cadre d'un programme de recherche visant à synthétiser et sélectionner de nouveaux composés antihypertenseurs capables d'interférer avec les anomalies de la réabsorption tubulaire de Na dues à des mécanismes humoraux et/ou génétiques conduisant à l'hypertension essentielle (ou génétique). De nombreuses études réalisées sur la souche de rats hypertendus de Milan (MHS), portant une altération rénale primaire de la capacité à excréter du sodium et une augmentation de la pression artérielle, ont montré une nette capacité de la rostafuroxine à inverser ces altérations, réduisant la pression artérielle systémique.

La rostafuroxine interfère sélectivement avec la pompe Na-K corrigeant ses anomalies fonctionnelles sans interférer avec d'autres récepteurs impliqués dans la régulation de la pression artérielle ou l'homéostasie hormonale. À une concentration nanomolaire, la rostafuroxine réduit l'hyperactivation de la pompe Na-K induite dans les cultures de cellules rénales soit par incubation avec des concentrations nanomolaires d'ouabaïne, soit par transfection cellulaire avec la variante «hypertensive» de l'adducine.

De même, moins de 1 μg/kg os de rostafuroxine est capable de normaliser complètement à la fois la tension artérielle et l'augmentation de l'activité de la pompe rénale Na-K chez des rats hypertendus par une perfusion chronique d'ouabaïne à faible dose. L'effet antihypertenseur de la rostafuroxine est durable puisqu'il est toujours présent 24 heures après l'administration orale. Il n'est pas associé à des modifications de la fréquence cardiaque. De plus, l'activité antihypertensive à long terme de la rostafuroxine n'est pas associée à des altérations du potassium plasmatique, du SRAA, de la résistance à l'insuline, du profil lipidique plasmatique et de l'uricémie. Ces résultats indiquent que la normalisation de la manipulation rénale du sodium provoquée par ce composé ne s'accompagne pas des effets secondaires typiques des diurétiques, tels que : hypokaliémie, augmentation des taux plasmatiques de rénine, d'aldostérone, de triglycérides et d'acide urique, ou résistance à l'insuline.

Des niveaux accrus d'OE et d'adducine mutée sont tous deux associés aux complications organiques liées à l'hypertension, à savoir l'hypertrophie cardiaque et la progression vers l'insuffisance rénale. L'hypertrophie cardiaque et rénale est induite chez le rat par une perfusion chronique d'ouabaïne. La rostafuroxine prévient l'hypertrophie des organes induite par l'ouabaïne.

La rostafuroxine a montré un rapport de sécurité élevé dans les études toxicologiques et a été bien tolérée dans les essais cliniques précédents.

Les patients présentant une adducine mutée et des taux plasmatiques d'OE accrus partagent de nombreuses caractéristiques fonctionnelles, hormonales et biochimiques avec les rats MHS. Par conséquent, la rostafuroxine pourrait devenir un traitement de premier choix chez ces patients porteurs de mutations génétiques spécifiques et présentant des niveaux élevés de pression artérielle.

Des études préliminaires de preuve de concept ont montré la capacité de la rostafuroxine à réduire les niveaux de pression artérielle chez ces patients.