Antihypertensiv effekt av forskjellige doser av rostafuroksin sammenlignet med losartan

Omtrent 30 % av verdens voksne befolkning er rammet av hypertensjon i industrialiserte land. Forhøyet arterielt trykk er hovedårsaken til kardiovaskulær dødelighet, og internasjonale retningslinjer understreker fordelene ved å redusere blodtrykket. De nåværende antihypertensive strategiene kan redusere den kardiovaskulære risikoen for hypertensive pasienter med 20-30 % når denne effekten måles i kliniske studier sammenlignet med placebo. Et nøyaktig verdensomspennende estimat av denne effekten både når det gjelder pasientbyrde og helsekostnader er ikke tilgjengelig; Imidlertid antyder en fersk analyse at den verdensomspennende kostnaden for hypertensjonsrelaterte kardiovaskulære komplikasjoner er rundt 1000 milliarder dollar. Derfor kan effektiv forbedring i diagnostisering og behandling av hypertensjon gi det viktigste bidraget til reduksjon av kardiovaskulær dødelighet og reduksjon av verdensomspennende kostnader forbundet med behandling av hypertensjonskomplikasjoner.

De fleste kliniske studier, utført med sikte på å vise en reduksjon av det systoliske blodtrykket hos hypertensive pasienter, viser at reduksjon av systolisk blodtrykk er uavhengig av klassen av testede legemidler som diuretika, β-blokkere, Ca-kanalblokkere eller hemmere av RAS ser ut til å ha omtrent samme effekt. Disse funnene har blitt brukt som et argument for å støtte forestillingen om at den antihypertensive terapiens effekt for å redusere kardiovaskulær risiko avhenger av størrelsen på blodtrykksfallet snarere enn av virkningsmekanismen til legemidlet. Dette synet står i kontrast til den veletablerte forestillingen om at den sekundære forebyggingskapasiteten ved andre kardiovaskulære sykdommer er forskjellig mellom disse medikamentklassene med mindre forskjeller på forebygging av hjertesvikt eller hjerneslag mellom Ca-antagonisten og de andre medikamentklassene.

Videre er de nylige funnene om genetisk hypertensjon tatt sammen med tidligere data om patofysiologi av hypertensjon og dens kardiovaskulære komplikasjoner i samsvar med forestillingen om at en rekke heterogene genetisk-molekylære mekanismer er enige om å utvikle det ganske ensartede kliniske bildet av primær hypertensjon. Legemidler er små molekyler som produserer sin effekt ved å interagere med større molekyler (proteiner) hvis funksjon eller reaktivitet kan variere fra en pasient til en annen fordi variasjonene i genet som koder for dem. Derfor er det logisk å postulere at konsekvensen av denne forskjellige interaksjonen enten i form av blodtrykksreduksjon eller kardiovaskulær risikoforebygging kan variere fra en pasient til en annen i henhold til den særegne funksjonen til proteinene involvert i en gitt pasient.

Rostafuroksin ble valgt under et forskningsprogram som hadde som mål å syntetisere og velge nye antihypertensive forbindelser som kan forstyrre abnormiteter i Na tubulær reabsorpsjon på grunn av humorale og/eller genetiske mekanismer som fører til essensiell (eller genetisk) hypertensjon. Mange studier utført på Milan hypertensive stammen av rotter (MHS), med en primær nyreendring i evnen til å skille ut natrium og økte blodtrykksnivåer, viste en klar kapasitet til Rostafuroxin til å reversere disse endringene, og redusere systemisk blodtrykk.

Rostafuroksin interfererer selektivt med Na-K-pumpen og korrigerer dens funksjonelle abnormiteter uten å forstyrre andre reseptorer involvert i blodtrykksregulering eller hormonell homeostase. Ved nanomolar konsentrasjon reduserer rostafuroksin Na-K-pumpehyperaktiveringen indusert i nyrecellekulturer ved enten inkubering med nanomolare ouabainkonsentrasjoner eller celletransfeksjon med den 'hypertensive' varianten av adducin.

Tilsvarende er mindre enn 1 μg/kg os rostafuroksin i stand til å fullstendig normalisere både blodtrykket og den økte nyre-Na-K-pumpeaktiviteten hos rotter som er gjort hypertensive av en kronisk infusjon av lavdose ouabain. Den antihypertensive effekten av rostafuroksin er langvarig siden det fortsatt er tilstede 24 timer etter oral administrering. Det er ikke assosiert med endringer i hjertefrekvens. Dessuten er den langsiktige antihypertensive aktiviteten til rostafuroksin ikke assosiert med endringer i plasmakalium, RAAS, insulinresistens, plasmalipidprofil og urikemi. Disse funnene indikerer at normaliseringen av renal natriumhåndtering forårsaket av denne forbindelsen ikke er ledsaget av de typiske bivirkningene av diuretika, slik som: hypokaliemi, økte plasmanivåer av renin, aldosteron, triglyserider og urinsyre, eller insulinresistens.

Økte nivåer av EO og det muterte adducinet er begge assosiert med organkomplikasjoner relatert til hypertensjon, nemlig hjertehypertrofi og progresjon mot nyreinsuffisiens. Hjerte- og nyrehypertrofi induseres hos rotter ved kronisk infusjon av ouabain. Rostafuroksin forhindrer ouabain-indusert organhypertrofi.

Rostafuroksin har vist et høyt sikkerhetsforhold i toksikologiske studier og ble godt tolerert i tidligere kliniske studier.

Pasienter med mutert adducin og økte EO-plasmanivåer deler mange funksjonelle, hormonelle og biokjemiske egenskaper med MHS-rotter, derfor kan Rostafuroxin bli en førstevalgsbehandling hos slike pasienter som bærer spesifikke genmutasjoner og har høye arterielle blodtrykksnivåer.

Foreløpige proof of concept-studier har vist Rostafuroxins evne til å redusere arterielt blodtrykk hos slike pasienter.