小児の急性重篤な病気のバイオマーカー (BASIC)

これは、臨床データと生物学的サンプルの収集を含む前向きコホート研究です。 患者に対して介入は行われません。

サンプル収集 血液および尿サンプルは 2 つの時点で収集されます。 可能であれば、便と喉のぬぐい液も収集されます。

タイムポイント 1: CATS チームによる安定化中 (集中治療チームとの最初の連絡) CATS チームは、ルーチンサンプリング中に次の順序で優先順位を付けてサンプルを収集します。 RNA (2ml);血清（2ml）;血漿 (2 ml) と尿 (10 ml)。

タイムポイント 2: PICU 入院後 24 ～ 48 時間以内 参加している PICU の研究チームは、ルーチンサンプリング中に次の順序で優先順位を付けてサンプルを収集します。 RNA (2ml);血清（2ml）;血漿 (2 ml) と尿 (10 ml)。 さらに、便と喉のぬぐい液のサンプルが PICU で収集されます。

体重 10 kg 未満の乳児の場合、2008 年 7 月 25 日の MCRN 臨床試験ガイドラインに従って、各時点で採取される総血液量を 0.8 ml/kg 体重に制限します。

さらに、PICU への入院時（1 日目）および PICU 入院後 24 ～ 48 時間後に糞便サンプルが収集されます。 糞便が入手できない場合は、微生物学的分析のために肛門綿棒が採取されます。 SCFA は、最初に入手可能な糞便サンプルで測定されます。

サンプルの輸送、処理、および保管 サンプルは、CATS チームによってクール ボックス (4°C) で入院中の PICU に輸送されます。 サンプルの処理と保管は患者が入院する病院で行われます。 処理には、その後のサンプルへのすべての参照に使用される固有の研究番号を生成することによるサンプルの匿名化が含まれます。

臨床データ収集 標準化された症例報告フォームと、定義とルールを含むデータ収集マニュアルが作成されます。 データは各ユニットの研究スタッフによって収集されます。 臨床データは、集中治療室への紹介と搬送、PICU の経過と転帰など、患者の経路の主要な段階をカバーします。 PICUへの紹介/入院の理由（感染症、外傷、神経疾患、心臓疾患、呼吸器疾患など）、疾患の重症度（PIM-2スコア）、臓器不全の重症度（PELOD）および転帰を含む、患者の詳細な臨床表現型解析を実施します。 PICUからの退院時（死亡、重度障害）。 PICU退院時の短期転帰は、親/介護者にとって最も意味のある転帰ではない可能性があること、または子供の長期転帰を正確に把握できるものではない可能性があることを認識し、PICUから1年後に連絡を受けるよう親/介護者の同意も求めます。子供の機能状態と生活の質を評価するための短いアンケートに記入するための入院。 アンケートは保護者の希望に応じて、電話、電子メール、またはウェブベースの手段で実施されます。

可能な場合、作業の重複を避けるために、CATS の検索と PICU 入院からの臨床データは、小児集中治療の全国臨床監査 (PICANet、リーズ大学およびレスター大学) からの電子リンクによって取得されます。 データ連携は研究期間終了時にCATS検索番号を利用して行われます。 これらのデータの収集は標準手順に従います。データの転送 (データの要求と完全なデータセットの返却) は安全に (完全に暗号化されて) 実行されます。

データ分析 まず、各タイプの情報、つまり遺伝的、トランスクリプトーム、プロテオミクス、エピジェネティック、臨床情報を個別に分析して、第 1 段階で関連性と相関関係を特定します。 異なる行動および関連パターンは、上記のように、単変量および多変量の両方のさまざまな統計的および生物情報学的分析によって導出されます。 第 2 段階では、さまざまなデータタイプの情報が予測モデルに結合されます。 システム生物学的アプローチが採用され、共制御される遺伝的、トランスクリプトーム、プロテオミクス、およびエピジェネティックなモジュールのネットワークが症例コホートと対照コホートの両方で構築されます。 ケースとコントロールの間で異なるネットワーク接続は、結果の「予測子」として識別されます。

グラフィカル モデリングは、これらの複雑なネットワークを視覚化するために使用されます。 削除されるとネットワーク トポロジに最​​も大きな影響を与える最も影響力のある接続を特定するには、綿密な統計分析が必要になります。 モデルは、サンプル分類から可能な限り最良のものが達成されるまで、さまざまな疾患コホートにわたって改良、再評価、検証され、複製されます。 数学および統計グループの専門知識は、DNA から表現型までの生物学的情報の複数の層をネットワーク システム生物学のアプローチにリンクする能力を提供します。

サンプルサイズ 正式なサンプルサイズの計算は可能ではありませんが、対象となる各グループに最小数の患者を募集します。 私たちは、さまざまな理由で集中治療室に入院する適切な数の患者を研究に参加させることを目指しています（対象グループあたり 50 ～ 80 人の患者）。

研究期間 患者の募集は 24 か月にわたって行われ、スタッフのトレーニングには 6 か月、患者のフォローアップとデータベースの完成には 6 か月の準備期間がかかります。

患者の募集 適格な患者は、CATS 集中治療搬送チームの医療スタッフおよび看護スタッフによって搬送中に研究に募集されます。

同意手順 お子様の状態が安定したら、通常は PICU 入院後 24 ～ 48 時間以内に、親/保護者から書面によるインフォームド コンセントを延期して求めます。 同意プロセスは患者情報リーフレットによってサポートされます。 小児集中治療を含む緊急研究において、このアプローチにはいくつかの前例があります。 生命を脅かす緊急の状況における同意延期のサポートは、最新の臨床試験に関する EU 規則 (2013 年) によっても提供されています。

この研究で同意の延期を求める主な理由は次のとおりです。

1. 臨床: 小児の緊急集中治療搬送は、救命治療を遅らせることができず、PICU への搬送を迅速に行う必要がある緊急の状況を表します。 さらに、両親/保護者は、同意について話し合うために安定化の時点に同席しない場合があります。
2. 実際的: 救急車内のスペースが限られているため、純粋に研究の同意のためだけに追加のスタッフを搬送に連れて行くことは現実的ではありません。 CATS サービスの 24 時間年中無休の性質と、複数の転送が同時に発生するという事実により、専任の研究スタッフを置くことは現実的ではありません。
3. 方法論: 完全なインフォームドコンセントを得ることが難しいため、選択バイアスが生じる可能性があります。 さらに、重篤な病気の初期段階、つまり治療（輸液や変力薬など）が開始される前に研究サンプルが採取されなかった場合、重篤な病気の強力なバイオマーカーの導出に欠陥が生じる可能性があります。 研究対象者が明示的に同意を拒否した場合、方法論上の問題でデータを含めることの根拠にはなりませんが、同意が得られる前に収集されたサンプルやデータを含めること、およびそのような明示的な同意の拒否が存在しない場合には、倫理的に有効な根拠となります。
4. 倫理的: 緊急事態においてインフォームド・コンセントを得ることが難しいため、最も症状の悪い患者は逸話的な医療行為にさらされることがよくあります。 重篤な病気についての最も確実な科学的理解に基づいた新しい研究や治療戦略の恩恵を病気の子供たちに否定するのは非倫理的かもしれませんが、それが私たちの研究が前進することを目指していることです。

保護者が同意を望まない場合、または同意できない場合、またはスタッフが保護者と連絡が取れない場合、サンプルは廃棄され、臨床データは収集されません。