BLASST-1（膀胱がんシグナル探索試験）：膀胱切除術を受ける筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）の治療におけるニボルマブ、ゲムシタビン、およびシスプラチン

包含基準:

• -臨床病期T2-T4aおよびN <1疾患（<2 cmの孤立性リンパ節）およびM0を伴うMIBC（主に尿路上皮癌）の診断であり、根治的膀胱切除術の対象と見なされます。
• 18歳以上
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス。

• 試験登録後 14 日以内に必要な初期検査値:

  • 絶対好中球数 ≥ 1500 細胞/mm^3
  • 血小板 ≥ 100,000 細胞/mm^3
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -施設の正常上限（ULN）のビリルビン≤1.5倍（既知のギルバート病の患者の場合：ビリルビン≤3 x ULN）
  • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤3.0 x 機関のULN
  • -Cockcroft-Gault式または24時間尿クリアランスによるクレアチニンクリアランス≥50 ml /分（CrCl = [140-年齢（歳）] x実際の体重（kg）/ [72 x血清Cr（mg / dL）]（患者が女性の場合、上記に 0.85 を掛けるか、24 時間尿中クレアチニン クリアランスを掛けます。
  • 機関のアルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN
  • -抗凝固療法を受けていない場合、INRおよびaPTT≤1.5 x ULN。 治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量で維持されている場合に許可されます。
• 出産の可能性のある女性と外科的に無菌でなく、出産の可能性のあるパートナーと一緒の男性は、ニボルマブの最後の投与後、女性の場合は5か月間、男性の場合は7か月間、研究治療中に効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。
• 署名および日付入りの同意を提供する能力、または研究関連の手順を開始する前に、書面および署名付きの同意を提供する法的に権限を与えられた代理人を持つ能力。
• 患者は、TURBT および根治的膀胱切除組織からのアーカイブされた腫瘍 (厚さ 5 ～ 10 ミクロンのホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライド 20 ～ 25 枚) の提出に同意する必要があります。 アーカイブされたサンプルが利用できない場合は、新鮮な組織が使用されます。
• 研究関連の手順を開始する前に、書面による同意を提供する能力。

除外基準:

• N2-3またはM1疾患の存在。

• 次の基準の 1 つまたは複数を満たすことにより、シスプラチンを受け取る資格がありません。

  • < 50 mL/minのクレアチニンクリアランス
  • -患者に難聴がある場合にテストが必要な2つの連続した周波数で25 dBの難聴 - 治験責任医師の裁量で、患者との話し合いの後、シスプラチン療法の潜在的な利点がリスクを上回ると感じられる場合、この除外は免除される場合がありますさらに難聴。
  • CTCAE v4 グレード 2 以上の末梢神経障害、
  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全
  • -ECOGパフォーマンスステータス2以上。
• 以前の全身療法（静脈内）は許可されていません。 膀胱内ゲムシタビンを含む以前の膀胱内療法は、非筋肉浸潤性疾患（すなわち、 T1以下）。
• -膀胱癌に対するシスプラチンによる以前の治療。
• -抗PD-1、CTLA-4、または抗PD-L1治療用抗体または経路標的薬による以前の治療。
• 膀胱への事前の治療用放射線。
• -サイクル1、1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。
• -治験薬投与前の6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、症候性うっ血性心不全（>ニューヨーク心臓協会クラス2）、脳卒中、重度の心不整脈。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患。
• 妊娠中、授乳中、授乳中。 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に尿妊娠検査が陰性でなければなりません。
• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、全身性血管炎、または糸球体腎炎。
• -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠、放射線肺臓炎の病歴放射線場（線維症）は許可されています。
• -活動性のB型肝炎ウイルス（HBV、慢性または急性、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎抗体。 -過去のHBV感染または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[HBc Ab]の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。 これらの患者の HBV DNA は、サイクル 1、1 日目の前に取得し、陰性であることを確認する必要があります。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 活動性結核またはBCG感染
• -サイクル1、1日目の前の3日以内に7日以上全身抗生物質を必要とする活動性感染。予防的短期抗生物質が許可されます。
• サイクル1、1日目前4週間以内にカルメット・ゲラン菌（BCG）の膀胱内投与
• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。
• -以前の治療による持続的な毒性（NCI CTCAE v4.03グレード> 1）;ただし、治験責任医師の判断に基づき、安全上のリスクを構成しない脱毛症またはその他のグレード 2 未満の AE は許容されます。
• -研究療法を妨げることが予想される、または進行中の骨髄障害の病歴（例： 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫)。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
• -既知の中枢神経系（CNS）悪性腫瘍。
• 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う白斑の慢性単純性苔癬の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は許可されますが、乾癬の患者は、眼の症状を除外するためにベースラインの眼科検査が必要です。 発疹は、体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があり、ベースラインで十分に制御され、局所ステロイドのみを必要とする必要があります。
• 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を高リスクにさらす可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の慢性的な病状または精神医学的状態、身体検査所見、または臨床検査所見治療合併症
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸がんが含まれます。 前立腺がんの放射線療法後の補助療法の一環としてアンドロゲン除去療法を受けている患者、または乳がんの補助ホルモン療法を受けている患者は、膀胱がんの治癒を目的として考慮されている場合に許可されます。
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-aまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方） サイクル1、1日目前
• -生理学的用量での全身性コルチコステロイドの併用または1日あたり10 mg未満のプレドニゾンまたは同等物。
• -別の治験薬の併用および/または治験薬による治療 サイクル1、1日目の4週間前（または治験薬の5半減期のいずれか長い方）。
• 研究登録前に開始した場合、骨粗鬆症に対するビスフォスフォネート療法の使用は許可されます。