BLASST-1 (исследование поиска сигнала рака мочевого пузыря): ниволумаб, гемцитабин и цисплатин в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC), подвергающегося цистэктомии

Критерии включения:

• Диагноз MIBC (преимущественно уротелиальная карцинома) с клинической стадией T2-T4a и заболеванием N<1 (единичный лимфатический узел размером <2 см) и M0, который считается подходящим для радикальной цистэктомии.
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.

• Требуемые исходные лабораторные показатели в течение 14 дней после включения в исследование:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм^3
  • Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мм^3
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для учреждения (Для пациентов с известной болезнью Жильбера: билирубин ≤ 3 x ВГН)
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН для учреждения
  • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или 24-часовой клиренс с мочой (CrCl = [140-летний возраст (лет)] x фактический вес (кг) / [72 x Cr в сыворотке (мг/дл)] (если пациент женщин, умножьте вышеуказанное на 0,85) или 24-часовой клиренс креатинина с мочой.
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН для учреждения
  • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, будут допущены к приему, если они будут поддерживаться на стабильной дозе.
• Женщины детородного возраста и мужчины, не являющиеся хирургически стерильными, и партнеры, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время исследуемого лечения в течение 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин после приема последней дозы ниволумаба.
• Возможность предоставить подписанное и датированное согласие или иметь законного представителя для предоставления письменного и подписанного согласия до начала любых процедур, связанных с исследованием.
• Пациент должен дать согласие на предоставление архива опухоли (20-25 фиксированных формалином залитых парафином (FFPE) слайдов толщиной 5-10 микрон) тканей после ТУР и радикальной цистэктомии. Если архивные образцы недоступны, будут использованы свежие ткани.
• Возможность предоставить письменное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованиями.

Критерий исключения:

• Наличие болезни N2-3 или M1.

• Не имеет права на получение цисплатина, если соответствует одному или нескольким из следующих критериев;

  • Клиренс креатинина < 50 мл/мин
  • Потеря слуха на 25 дБ на двух смежных частотах с обязательным тестированием, если у пациента есть потеря слуха. По усмотрению исследователя и после обсуждения с пациентом это исключение может быть отменено, если потенциальная польза от терапии цисплатином перевешивает риск дальнейшая потеря слуха.
  • CTCAE v4 периферическая невропатия степени 2 или выше,
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Статус производительности ECOG 2 или выше.
• Предварительная системная терапия (внутривенно) не допускается. Предшествующая внутрипузырная терапия, включая внутрипузырное введение гемцитабина, разрешена при заболеваниях, не инвазивных мышцам (т. Т1 или ниже).
• Предварительное лечение цисплатином рака мочевого пузыря.
• Предшествующее лечение терапевтическими антителами против PD-1, CTLA-4 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на пути.
• Предшествующее терапевтическое облучение мочевого пузыря.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (> класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инсульт, серьезная сердечная аритмия.
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Беременность, лактация или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, системный васкулит или гломерулонефрит.
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе лекарственного), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, радиационного пневмонита в анамнезе поле облучения (фиброз) допускается.
• Активный вирус гепатита В (HBV, хронический или острый, определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при скрининге) или антитела к гепатиту C. Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до цикла 1, день 1, и результат должен быть подтвержден. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез или БЦЖ-инфекция
• Активная инфекция, требующая системных антибиотиков в течение более 7 дней в течение 3 дней до цикла 1, день 1. Будет разрешен профилактический краткосрочный прием антибиотиков.
• Внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) за 4 недели до цикла 1, день 1
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Сохраняющаяся токсичность от предшествующей терапии (NCI CTCAE v4.03 Grade>1); однако алопеция или другие НЯ степени <2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
• Заболевания костного мозга в анамнезе или активные заболевания, которые, как ожидается, будут мешать исследуемой терапии (например, острые лейкозы, хронический миелогенный лейкоз в ускоренной/бластной фазе, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома Беркитта, плазмоклеточный лейкоз или несекреторная миелома).
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Известное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС).
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) разрешены, но пациентам с псориазом требуется базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений. Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ), хорошо контролироваться на исходном уровне и требовать только местного применения стероидов.
• Любое другое хроническое заболевание или психическое состояние, результаты медицинского осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнения лечения
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Пациенты, получающие андроген-депривационную терапию в рамках адъювантной терапии после лучевой терапии рака предстательной железы, или пациенты, получающие адъювантную гормональную терапию рака молочной железы, будут допущены к участию, если они рассматриваются для лечения рака мочевого пузыря.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-a или интерлейкин [IL]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1
• Одновременное применение системных кортикостероидов в физиологических дозах или <10 мг/сутки преднизолона или эквивалента.
• Одновременное применение другого исследуемого препарата и/или лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше).
• Использование бисфосфонатов для лечения остеопороза будет разрешено, если оно будет начато до включения в исследование.