BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): nivolumab, gemcitabine en cisplatine bij de behandeling van spierinvasieve blaaskanker (MIBC) die cystectomie ondergaat

Inclusiecriteria:

• Diagnose van MIBC (voornamelijk urotheelcarcinoom) met klinisch stadium T2-T4a en N<1 ziekte (solitaire lymfeklier van < 2 cm) en M0 en komt in aanmerking voor radicale cystectomie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• Vereiste initiële laboratoriumwaarden binnen 14 dagen na inschrijving voor het onderzoek:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/mm^3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm^3
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling (voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert: bilirubine ≤ 3 x ULN)
  • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN voor de instelling
  • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs urineklaring (CrCl = [140-leeftijd (jaren)] x werkelijk gewicht (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (als de patiënt vrouwen vermenigvuldig het bovenstaande met 0,85) of 24-uurs creatinineklaring in de urine.
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN voor de instelling
  • INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN indien niet op therapeutische antistolling. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zijn toegestaan ​​als ze op een stabiele dosis worden gehouden.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn en met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling gedurende 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen na de laatste dosis nivolumab.
• Mogelijkheid om een ​​ondertekende en gedateerde toestemming te geven of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger te hebben om schriftelijke en ondertekende toestemming te geven voorafgaand aan de start van onderzoeksgerelateerde procedures.
• Patiënt moet akkoord gaan met indiening van gearchiveerde tumor (20-25 in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes met een dikte van 5-10 micron) van TURBT- en radicale cystectomieweefsels. Als er geen gearchiveerde monsters beschikbaar zijn, wordt vers weefsel gebruikt.
• Mogelijkheid om schriftelijke toestemming te geven voorafgaand aan de start van onderzoeksgerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van N2-3- of M1-ziekte.

• Komt niet in aanmerking voor cisplatine door te voldoen aan een of meer van de volgende criteria;

  • Creatinineklaring < 50 ml/min
  • Gehoorverlies van 25 dB bij twee aaneengesloten frequenties waarbij testen vereist is als een patiënt gehoorverlies heeft - Naar goeddunken van de onderzoeker en na overleg met de patiënt kan van deze uitsluiting worden afgezien als het potentiële voordeel van behandeling met cisplatine opweegt tegen het risico van verder gehoorverlies.
  • CTCAE v4 Graad 2 of hoger perifere neuropathie,
  • New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
  • ECOG prestatiestatus 2 of hoger.
• Voorafgaande systemische therapie (intraveneus) is niet toegestaan. Eerdere intravesicale therapieën, waaronder intravesicaal gemcitabine, zijn toegestaan ​​voor niet-spierinvasieve aandoeningen (d.w.z. T1 of lager).
• Voorafgaande behandeling met cisplatine voor blaaskanker.
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, CTLA-4 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen.
• Voorafgaande therapeutische bestraling van de blaas.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Een van de volgende symptomen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen (> New York Heart Association klasse 2), beroerte, ernstige hartritmestoornissen.
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte.
• Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve urinezwangerschapstest hebben.
• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, Wegener-granulomatose, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, systemische vasculitis of glomerulonefritis.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Actief hepatitis B-virus (HBV, chronisch of acuut, gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C-antilichaam. Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBc Ab] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. HBV-DNA moet bij deze patiënten vóór cyclus 1, dag 1 worden verkregen en moet als negatief worden bevestigd. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve tuberculose of BCG-infectie
• Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica nodig zijn gedurende meer dan 7 dagen binnen 3 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Profylactische kortdurende antibiotica zijn toegestaan.
• Toediening van intravesicale bacillus Calmette-Guerin (BCG) binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek.
• Aanhoudende toxiciteit van eerdere therapie (NCI CTCAE v4.03 Graad >1); echter alopecia of andere graad <2 AE's die geen veiligheidsrisico vormen, op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn acceptabel.
• Voorgeschiedenis van of actieve beenmergaandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze de onderzoekstherapie verstoren (bijv. acute leukemieën, chronische myeloïde leukemie in de acceleratiefase/blastfase, chronische lymfatische leukemie, Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie of niet-secretoir myeloom).
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Bekende primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan, maar patiënten met psoriasis hebben een oogheelkundig onderzoek nodig om oculaire manifestaties uit te sluiten. Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken en moet bij aanvang goed onder controle zijn en alleen lokale steroïden vereisen.
• Elke andere chronische medische aandoening of psychiatrische aandoening, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandeling complicaties
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Patiënten die androgeendeprivatietherapie ondergaan als onderdeel van adjuvante therapie na bestraling voor prostaatkanker of patiënten die adjuvante hormonale therapieën voor borstkanker krijgen, worden toegelaten als ze in aanmerking komen voor curatieve opzet voor blaaskanker.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-a of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Gelijktijdig gebruik van systemische corticosteroïden in fysiologische doses of <10 mg/dag prednison of equivalent.
• Gelijktijdig gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel en/of behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is).
• Het gebruik van bisfosfonaattherapie voor osteoporose is toegestaan ​​indien gestart voorafgaand aan de studie-inschrijving.