BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) : nivolumab, gemcitabine et cisplatine dans le traitement du cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC) subissant une cystectomie

Critère d'intégration:

• Diagnostic de MIBC (carcinome urothélial à prédominance) de stade clinique T2-T4a et maladie N<1 (ganglion solitaire mesurant < 2 cm) et M0 et jugé éligible à une cystectomie radicale.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

• Valeurs de laboratoire initiales requises dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/mm^3
  • Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm^3
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement (Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine ≤ 3 x LSN)
  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN pour l'établissement
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou clairance urinaire sur 24 heures (ClCr = [140-âge (années)] x poids réel (kg) / [72 x Cr sérique (mg/dL)] (si le patient est femme multipliez ce qui précède par 0,85) ou la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures.
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN pour l'établissement
  • INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN si non sous anticoagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique seront autorisés s'ils sont maintenus à une dose stable.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement et avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement à l'étude pendant 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes après la dernière dose de nivolumab.
• Capacité à fournir un consentement signé et daté ou à avoir un représentant légalement autorisé à fournir un consentement écrit et signé avant le début de toute procédure liée à la recherche.
• Le patient doit accepter la soumission d'une tumeur archivée (20 à 25 lames incluses dans la paraffine fixée au formol (FFPE) de 5 à 10 microns d'épaisseur) provenant de tissus de TURBT et de cystectomie radicale. Si les échantillons archivés ne sont pas disponibles, des tissus frais seront utilisés.
• Capacité à fournir un consentement écrit avant le début de toute procédure liée à la recherche.

Critère d'exclusion:

• Présence d'une maladie N2-3 ou M1.

• Inadmissible à recevoir du cisplatine en répondant à un ou plusieurs des critères suivants ;

  • Clairance de la créatinine < 50 mL/min
  • Perte auditive de 25 dB à deux fréquences contiguës avec des tests requis si un patient a une perte auditive - À la discrétion de l'investigateur, et après discussion avec le patient, cette exclusion peut être levée si le bénéfice potentiel du traitement par le cisplatine est jugé supérieur au risque de perte auditive supplémentaire.
  • CTCAE v4 Grade 2 ou neuropathie périphérique supérieure,
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Statut de performance ECOG 2 ou supérieur.
• Un traitement systémique antérieur (intraveineux) n'est pas autorisé. Les thérapies intravésicales antérieures, y compris la gemcitabine intravésicale, sont autorisées pour les maladies non invasives musculaires (c.-à-d. T1 ou inférieur).
• Traitement antérieur par cisplatine pour le cancer de la vessie.
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1, CTLA-4 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie.
• Radiation thérapeutique antérieure à la vessie.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (> New York Heart Association Class 2), accident vasculaire cérébral, arythmie cardiaque grave.
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Grossesse, lactation ou allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, granulomatose de Wegener, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite systémique ou glomérulonéphrite.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c. champ de rayonnement (fibrose) est autorisé.
• Virus de l'hépatite B actif (VHB, chronique ou aigu, défini comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou anticorps anti-hépatite C. Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBc Ac] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant le cycle 1, jour 1 et confirmé comme étant négatif. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Tuberculose active ou infection par le BCG
• Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques pendant plus de 7 jours dans les 3 jours précédant le cycle 1, jour 1. Les antibiotiques prophylactiques à court terme seront autorisés.
• Administration intravésicale du bacille de Calmette-Guérin (BCG) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Toxicité persistante d'un traitement antérieur (NCI CTCAE v4.03 Grade> 1); cependant, l'alopécie ou d'autres EI de grade <2 ne constituant pas un risque pour la sécurité, selon le jugement de l'investigateur, sont acceptables.
• Antécédents ou troubles actifs de la moelle osseuse susceptibles d'interférer avec le traitement de l'étude (par ex. leucémies aiguës, leucémie myéloïde chronique accélérée/en phase blastique, leucémie lymphoïde chronique, lymphome de Burkitt, leucémie à plasmocytes ou myélome non sécrétoire).
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Malignité primaire connue du système nerveux central (SNC).
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés, mais les patients atteints de psoriasis nécessitent un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires. L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA) et doit être bien contrôlée au départ et ne nécessiter que des stéroïdes topiques.
• Toute autre affection médicale chronique ou affection psychiatrique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique donnant des soupçons raisonnables d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif. Les patients sous thérapie de privation androgénique dans le cadre d'un traitement adjuvant après une radiothérapie pour le cancer de la prostate ou les patients sous thérapie hormonale adjuvante pour le cancer du sein seront autorisés s'ils sont envisagés pour une intention curative pour le cancer de la vessie.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-a ou l'interleukine [IL]-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1
• Utilisation concomitante de corticoïdes systémiques à doses physiologiques ou < 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Utilisation concomitante d'un autre agent expérimental et/ou traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue).
• L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour l'ostéoporose sera autorisée si elle a commencé avant l'inscription à l'étude.