BLASST-1 (Blære Cancer Signal Seeking Trial): Nivolumab, Gemcitabin og Cisplatin til behandling af muskelinvasiv blærekræft (MIBC), der gennemgår cystektomi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af MIBC (overvejende urothelial carcinom) med klinisk stadium T2-T4a og N<1 sygdom (enkel lymfeknude måler < 2 cm) og M0 og anses for kvalificeret til radikal cystektomi.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.

• Nødvendige initiale laboratorieværdier inden for 14 dage efter tilmelding til studiet:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/mm^3
  • Blodplader ≥ 100.000 celler/mm^3
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) for institutionen (For patienter med kendt Gilberts sygdom: bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN for institutionen
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault formel eller 24 timers urinclearance (CrCl = [140-alder (år)] x faktisk vægt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (hvis patienten er kvinder gange ovenstående med 0,85) eller 24 timers urincreatininclearance.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institutionen
  • INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN, hvis ikke på terapeutisk antikoagulering. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, vil blive tilladt, hvis de holdes på en stabil dosis.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der ikke er kirurgisk sterile og med partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen i 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd efter den sidste dosis nivolumab.
• Evne til at give et underskrevet og dateret samtykke eller have en juridisk autoriseret repræsentant til at give skriftligt og underskrevet samtykke forud for påbegyndelsen af ​​forskningsrelaterede procedurer.
• Patienten skal acceptere indsendelse af arkiveret tumor (20-25 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas på 5-10 mikrometer i tykkelse) fra TURBT og radikalt cystektomivæv. Hvis arkiverede prøver ikke er tilgængelige, vil der blive brugt frisk væv.
• Evne til at give skriftligt samtykke før påbegyndelse af forskningsrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af N2-3 eller M1 sygdom.

• Ikke berettiget til at modtage cisplatin ved at opfylde et eller flere af følgende kriterier;

  • Kreatininclearance < 50 ml/min
  • Høretab på 25 dB ved to sammenhængende frekvenser med test påkrævet, hvis en patient har høretab - Efter investigatorens skøn og efter drøftelse med patienten kan denne udelukkelse fraviges, hvis den potentielle fordel ved cisplatinbehandling menes at opveje risikoen for yderligere høretab.
  • CTCAE v4 grad 2 eller højere perifer neuropati,
  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
  • ECOG-ydelsesstatus 2 eller højere.
• Forudgående systemisk behandling (intravenøs) er ikke tilladt. Tidligere intravesikale behandlinger inklusive intravesikal gemcitabin er tilladt for ikke-muskelinvasiv sygdom (dvs. T1 eller lavere).
• Forudgående behandling med cisplatin for blærekræft.
• Forudgående behandling med anti-PD-1-, CTLA-4- eller anti-PD-L1-terapeutiske antistof eller midler til målretning af vej.
• Forudgående terapeutisk stråling til blæren.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for administration af studiemedicin: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (>New York Heart Association klasse 2), slagtilfælde, alvorlig hjertearytmi.
• Human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.
• Graviditet, amning eller amning. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest ved screening.
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Sjogrens syndrom, sc Guillain syndrom, Barre, sc. systemisk vaskulitis eller glomerulonefritis.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning, historie med stråling i pneumonitis strålefelt (fibrose) er tilladt.
• Aktivt hepatitis B-virus (HBV, kronisk eller akut, defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitis C-antistof. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos disse patienter før cyklus 1, dag 1 og bekræftes som negativ. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose eller BCG-infektion
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika i mere end 7 dage inden for 3 dage før cyklus 1, dag 1. Profylaktisk korttidsantibiotika vil være tilladt.
• Administration af intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
• Vedvarende toksicitet fra tidligere behandling (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); Alopeci eller andre bivirkninger af grad <2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko, er dog acceptable, baseret på efterforskerens vurdering.
• Anamnese med eller aktive knoglemarvssygdomme, der forventes at interferere med studieterapi (f. akutte leukæmier, accelereret/blast-fase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom).
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation.
• Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS).
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, men patienter med psoriasis kræver en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer. Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladearealet (BSA) og skal være godt kontrolleret ved baseline og kun kræve topiske steroider.
• Enhver anden kronisk medicinsk tilstand eller psykiatrisk tilstand, fysisk undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko pga. behandlingskomplikationer
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. Patienter i behandling med androgen deprivation som en del af adjuverende behandling efter stråling for prostatacancer eller patienter i adjuverende hormonbehandling for brystkræft vil være tilladt, hvis de overvejes for helbredende hensigter for blærekræft.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1
• Samtidig brug af systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser eller <10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
• Samtidig brug af et andet forsøgsmiddel og/eller behandling med et forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst).
• Brug af bisfosfonatbehandling til osteoporose vil være tilladt, hvis den påbegyndes før studieindskrivning.