BLASST-1 (hólyagrák jelkeresési vizsgálata): nivolumab, gemcitabin és ciszplatin a cisztektómián átesett izominvazív hólyagrák (MIBC) kezelésében

Bevételi kritériumok:

• MIBC (elsősorban uroteliális karcinóma) diagnosztizálása klinikai stádiumú T2-T4a és N<1 betegséggel (magányos nyirokcsomó mérete < 2 cm) és M0, és alkalmasnak tekinthető radikális cystectomiára.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

• Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek a vizsgálatba való beiratkozást követő 14 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/mm^3
  • Vérlemezkék ≥ 100 000 sejt/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ az intézményi normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese (Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél: bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 x ULN az intézményben
  • Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc Cockcroft-Gault képlet szerint vagy 24 órás vizelet-clearance (CrCl = [140 éves kor (év)] x tényleges súly (kg) / [72 x szérum Cr (mg/dL)] (ha a beteg nőknél meg kell szorozni a fentieket 0,85-tel) vagy a 24 órás vizelet kreatinin clearance-ével.
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN az intézmény számára
  • INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN, ha nem terápiás véralvadásgátló kezelés alatt áll. A terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek stabil dózisban részesülhetnek.
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak, akik műtétileg nem sterilek, és akiknek fogamzóképes korú partnerei vannak, bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt nők esetében 5 hónapig, férfiak esetében pedig 7 hónapig az utolsó nivolumab adag után.
• Lehetőség arra, hogy aláírt és keltezett hozzájárulást adjon, vagy jogilag meghatalmazott képviselője írásos és aláírt hozzájárulást adjon bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás megkezdése előtt.
• A páciensnek bele kell egyeznie a TURBT és a radikális cisztektómia szöveteiből származó archivált daganat (20-25 formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez, 5-10 mikron vastagság) benyújtásához. Ha nem állnak rendelkezésre archivált minták, friss szövetet használnak.
• Képes írásbeli hozzájárulás megadására a kutatással kapcsolatos eljárások megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

• N2-3 vagy M1 betegség jelenléte.

• Nem jogosult ciszplatin-kezelésre, ha megfelel az alábbi kritériumok közül egynek vagy többnek;

  • Kreatinin-clearance < 50 ml/perc
  • 25 dB-es halláscsökkenés két szomszédos frekvencián, vizsgálat szükséges, ha a betegnek halláscsökkenése van – A vizsgáló döntése alapján és a beteggel folytatott megbeszélést követően a kizárástól el lehet tekinteni, ha úgy érzi, hogy a ciszplatin-terápia potenciális előnye meghaladja a halláskárosodás kockázatát. további halláskárosodás.
  • CTCAE v4 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia,
  • New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
  • Az ECOG teljesítmény állapota 2 vagy magasabb.
• Előzetes szisztémás terápia (intravénás) nem megengedett. A nem izominvazív betegségek (pl. T1 vagy alacsonyabb).
• Előzetes ciszplatin kezelés hólyagrák kezelésére.
• Előzetes kezelés anti-PD-1, CTLA-4 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel.
• A hólyag előzetes terápiás besugárzása.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. nap, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges.
• A következők bármelyike ​​a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül: miokardiális infarktus, súlyos/instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (>New York Heart Association 2. osztály), szélütés, súlyos szívritmuszavar.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség.
• Terhesség, szoptatás vagy szoptatás. Fogamzóképes korú nőknek negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, Wegener granulomatosis, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Sjogren-szindróma, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex szisztémás vasculitis vagy glomerulonephritis.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során, a kórelőzményben szereplő sugárgyulladásos tüdőgyulladás sugárzási mező (fibrózis) megengedett.
• Aktív hepatitis B vírus (krónikus vagy akut HBV, amely pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel rendelkezik a szűréskor) vagy hepatitis C antitest. Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzéssel rendelkeznek, vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. Ezektől a betegektől a HBV DNS-t az 1. ciklus 1. napja előtt be kell venni, és meg kell erősíteni, hogy negatív. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis vagy BCG fertőzés
• Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumot igényel több mint 7 napon belül, az 1. ciklust megelőző 3 napon belül, 1. nap. Profilaktikus, rövid távú antibiotikumok megengedettek.
• Intravesicalis Calmette-Guerin bacilus (BCG) beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során.
• Korábbi kezelésből származó tartós toxicitás (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); azonban az alopecia vagy más <2-es fokozatú mellékhatások, amelyek nem jelentenek biztonsági kockázatot, a vizsgáló megítélése alapján elfogadhatók.
• Az anamnézisben szereplő vagy aktív csontvelő-rendellenességek, amelyek várhatóan befolyásolják a vizsgálati terápiát (pl. akut leukémiák, akcelerált/blast fázisú krónikus mielogén leukémia, krónikus limfocitás leukémia, Burkitt limfóma, plazmasejtes leukémia vagy nem szekréciós mielóma).
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• Ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganat.
• Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) megengedettek, de a pikkelysömörben szenvedő betegeknél a szemészeti megnyilvánulások kizárása érdekében kiindulási szemészeti vizsgálatra van szükség. A kiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie, és a kiinduláskor jól kontrolláltnak kell lennie, és csak helyi szteroidokra van szükség.
• Bármilyen egyéb krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki kezelési szövődmények
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át. A prosztatarák sugárkezelése után adjuváns terápia részeként androgénmegvonásos terápiában részesülő betegek, illetve a mellrák miatt adjuváns hormonális kezelésben részesülő betegek engedélyezni fogják, ha a hólyagrák gyógyító szándékát fontolgatják.
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-a-t vagy az interleukin [IL]-2-t) az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik rövidebb)
• Szisztémás kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása fiziológiás dózisban vagy <10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű prednizon.
• Más vizsgálati szer egyidejű alkalmazása és/vagy vizsgálati szerrel végzett kezelés az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb).
• A csontritkulás kezelésére alkalmazott biszfoszfonát-terápia megengedett, ha a vizsgálatba való belépés előtt kezdődik.