BLASST-1 (ensayo de búsqueda de señal de cáncer de vejiga): nivolumab, gemcitabina y cisplatino en el tratamiento del cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC) sometido a cistectomía

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de MIBC (predominantemente carcinoma urotelial) con estadio clínico T2-T4a y enfermedad N<1 (ganglio solitario que mide < 2 cm) y M0 y considerado elegible para cistectomía radical.
• Edad ≥ 18 años
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

• Valores de laboratorio iniciales requeridos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la institución (para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina ≤ 3 x LSN)
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN para la institución
  • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault o depuración urinaria de 24 horas (CrCl = [140-edad (años)] x peso real (kg) / [72 x Cr sérica (mg/dL)] (si el paciente es mujer multiplique lo anterior por 0,85) o el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas.
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN para la institución
  • INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN si no está en anticoagulación terapéutica. Se permitirá el uso de pacientes que reciban anticoagulación terapéutica si se mantienen con una dosis estable.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres no esterilizados quirúrgicamente y con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del estudio durante 5 meses para mujeres y 7 meses para hombres después de la última dosis de nivolumab.
• Capacidad para proporcionar un consentimiento firmado y fechado o tener un representante legalmente autorizado para proporcionar un consentimiento por escrito y firmado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
• El paciente debe aceptar la presentación del tumor archivado (20-25 portaobjetos embebidos en parafina fijados en formalina (FFPE) de 5-10 micrones de espesor) de TURBT y tejidos de cistectomía radical. Si las muestras archivadas no están disponibles, se utilizará tejido fresco.
• Capacidad para proporcionar consentimiento por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterio de exclusión:

• Presencia de enfermedad N2-3 o M1.

• No elegible para recibir cisplatino al cumplir uno o más de los siguientes criterios;

  • Depuración de creatinina < 50 ml/min
  • Pérdida auditiva de 25 dB a dos frecuencias contiguas con pruebas requeridas si un paciente tiene pérdida auditiva - A discreción del investigador, y después de discutirlo con el paciente, esta exclusión puede no aplicarse si se considera que el beneficio potencial de la terapia con cisplatino supera el riesgo de mayor pérdida de audición.
  • CTCAE v4 Grado 2 o neuropatía periférica superior,
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Estado funcional ECOG 2 o superior.
• No se permite la terapia sistémica previa (intravenosa). Las terapias intravesicales anteriores, incluida la gemcitabina intravesical, están permitidas para la enfermedad no invasiva del músculo (es decir, T1 o inferior).
• Tratamiento previo con cisplatino para el cáncer de vejiga.
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1, CTLA-4 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía.
• Radiación terapéutica previa a la vejiga.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (> clase 2 de la New York Heart Association), accidente cerebrovascular, arritmia cardíaca grave.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Embarazo, lactancia o amamantamiento. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis sistémica o glomerulonefritis.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección, antecedentes de neumonitis por radiación en el Se permite el campo de radiación (fibrosis).
• Virus de la hepatitis B activo (VHB, crónico o agudo, definido como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] en la prueba de detección) o anticuerpo de la hepatitis C. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes del ciclo 1, día 1 y confirmarse como negativo. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa o infección por BCG
• Infección activa que requiere antibióticos sistémicos durante más de 7 días dentro de los 3 días anteriores al Ciclo 1, Día 1. Se permitirán antibióticos profilácticos a corto plazo.
• Administración de bacilo de Calmette-Guerin (BCG) intravesical dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
• Toxicidad persistente de la terapia previa (NCI CTCAE v4.03 Grado >1); sin embargo, la alopecia u otros EA de grado <2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador, son aceptables.
• Antecedentes o trastornos activos de la médula ósea que se espera que interfieran con la terapia del estudio (p. leucemias agudas, leucemia mielógena crónica acelerada/en fase blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor).
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC).
• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico de vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos, pero los pacientes con psoriasis requieren un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares. La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA) y debe estar bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos.
• Cualquier otra afección médica crónica o afección psiquiátrica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Los pacientes que reciben terapia de privación de andrógenos como parte de la terapia adyuvante después de la radiación para el cáncer de próstata o los pacientes que reciben terapias hormonales adyuvantes para el cáncer de mama se permitirán si se les considera para la intención curativa del cáncer de vejiga.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-a o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
• Uso concomitante de corticoides sistémicos a dosis fisiológicas o <10 mg/día de prednisona o equivalente.
• Uso concomitante de otro agente en investigación y/o tratamiento con un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo).
• Se permitirá el uso de la terapia con bisfosfonatos para la osteoporosis si se inició antes de la inscripción en el estudio.