BLASST-1（膀胱癌信号寻求试验）：纳武单抗、吉西他滨和顺铂治疗接受膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌 (MIBC)

纳入标准：

• 诊断为 MIBC（主要是尿路上皮癌），临床分期为 T2-T4a 和 N<1 疾病（孤立淋巴结测量值 < 2 cm）和 M0，并且被认为符合根治性膀胱切除术的条件。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态为 0 或 1。

• 研究登记后 14 天内所需的初始实验室值：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500 个细胞/mm^3
  • 血小板 ≥ 100,000 个细胞/mm^3
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 胆红素 ≤ 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（对于已知患有吉尔伯特病的患者：胆红素 ≤ 3 x ULN）
  • 机构的天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
  • 通过 Cockcroft-Gault 公式得出的肌酐清除率 ≥ 50 ml/min 或 24 小时尿清除率（CrCl = [140-年龄（岁）] x 实际体重（kg）/[72 x 血清肌酐（mg/dL）]（如果患者是女性乘以 0.85) 或 24 小时尿肌酐清除率。
  • 机构的碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
  • INR 和 aPTT ≤ 1.5 x ULN（如果未接受抗凝治疗）。 如果维持稳定剂量，将允许接受治疗性抗凝治疗的患者。
• 有生育能力的女性和未通过手术绝育且有生育能力伴侣的男性必须同意在最后一次纳武单抗给药后的研究治疗期间使用有效的避孕措施，为期 5 个月，女性为 5 个月，男性为 7 个月。
• 能够提供签署并注明日期的同意书或有合法授权的代表在任何研究相关程序开始之前提供书面和签署的同意书。
• 患者必须同意提交来自 TURBT 和根治性膀胱切除术组织的存档肿瘤（20-25 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 切片，厚度为 5-10 微米）。 如果存档样本不可用，将使用新鲜组织。
• 能够在开始任何研究相关程序之前提供书面同意。

排除标准：

• 存在 N2-3 或 M1 疾病。

• 符合以下一项或多项标准，不符合接受顺铂的资格；

  • 肌酐清除率 < 50 mL/min
  • 如果患者有听力损失，则两个连续频率的听力损失为 25 dB，需要进行测试 - 由研究者决定，并在与患者讨论后，如果认为顺铂治疗的潜在益处超过风险，则可以放弃这种排除进一步的听力损失。
  • CTCAE v4 2 级或更高的周围神经病变，
  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭
  • ECOG 体能状态 2 或更高。
• 不允许先前的全身治疗（静脉内）。 对于非肌肉浸润性疾病（即 T1 或更低）。
• 先前用顺铂治疗膀胱癌。
• 先前使用抗 PD-1、CTLA-4 或抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗。
• 先前对膀胱进行治疗性放射治疗。
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
• 在研究药物给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 2 级）、中风、严重心律失常。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。
• 怀孕、哺乳或哺乳。 有生育能力的女性在筛查时必须进行尿妊娠试验阴性。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、系统性血管炎或肾小球肾炎。
• 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据、放射性肺炎病史辐射场（纤维化）是允许的。
• 活动性乙型肝炎病毒（HBV，慢性或急性，定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎抗体。 既往感染过 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBc Ab] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 必须在第 1 周期第 1 天之前在这些患者中获取 HBV DNA，并确认为阴性。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性肺结核或 BCG 感染
• 在第 1 周期第 1 天之前的 3 天内，需要全身使用抗生素超过 7 天的活动性感染。允许使用预防性短期抗生素。
• 在第 1 周期第 1 天前 4 周内给予膀胱内卡介苗 (BCG)
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。
• 先前治疗的持续毒性（NCI CTCAE v4.03 等级 >1）；然而，根据研究者的判断，不构成安全风险的脱发或其他 <2 级 AE 是可接受的。
• 预期会干扰研究治疗的骨髓疾病史或活动性骨髓疾病（例如 急性白血病、加速/母细胞期慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤）。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 已知的原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤。
• 湿疹、牛皮癣、仅具有皮肤病学表现的白斑慢性单纯性苔藓患者（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外）是允许的，但银屑病患者需要进行基线眼科检查以排除眼部表现。 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)，并且必须在基线时得到很好的控制，并且只需要局部类固醇。
• 任何其他慢性疾病或精神疾病、体格检查结果或临床实验室发现合理怀疑某种疾病或状况，这些疾病或状况禁忌使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于高风险治疗并发症
• 已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。 接受雄激素剥夺治疗作为前列腺癌放疗后辅助治疗的一部分的患者或接受乳腺癌辅助激素治疗的患者如果被考虑用于治疗膀胱癌，则将被允许。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-a 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
• 同时使用生理剂量的全身性皮质类固醇或<10 mg/天的泼尼松或等效药物。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内（或在研究产品的五个半衰期内，以较长者为准）同时使用另一种研究药物和/或使用研究药物治疗。
• 如果在研究登记之前开始，将允许使用双膦酸盐治疗骨质疏松症。