BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): Nivolumab, Gemcitabin och Cisplatin vid behandling av muskelinvasiv blåscancer (MIBC) som genomgår cystektomi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av MIBC (övervägande uroteliala karcinom) med kliniskt stadium T2-T4a och N<1 sjukdom (ensam lymfkörtel som mäter < 2 cm) och M0 och bedöms vara kvalificerad för radikal cystektomi.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

• Erforderliga initiala laboratorievärden inom 14 dagar efter studieregistreringen:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/mm^3
  • Blodplättar ≥ 100 000 celler/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) för institutionen (För patienter med känd Gilberts sjukdom: bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x ULN för institutionen
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel eller 24 timmars urinclearance (CrCl = [140-ålder (år)] x faktisk vikt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (om patienten är honor multiplicera ovanstående med 0,85) eller 24 timmars urinkreatininclearance.
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN för institutionen
  • INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN om inte på terapeutisk antikoagulering. Patienter som får terapeutisk antikoagulering kommer att tillåtas om de bibehålls på en stabil dos.
• Kvinnor i fertil ålder och män som inte är kirurgiskt sterila och med partners i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studiebehandlingen i 5 månader för kvinnor och 7 månader för män efter den sista dosen nivolumab.
• Möjlighet att ge ett undertecknat och daterat samtycke eller ha en juridiskt auktoriserad representant att ge skriftligt och undertecknat samtycke innan forskningsrelaterade förfaranden inleds.
• Patienten måste samtycka till inlämning av arkiverad tumör (20-25 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas med 5-10 mikron tjocka) från TURBT och radikal cystektomivävnad. Om arkiverade prover inte finns tillgängliga kommer färsk vävnad att användas.
• Förmåga att ge skriftligt samtycke innan forskningsrelaterade förfaranden inleds.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av N2-3 eller M1 sjukdom.

• Inte kvalificerad att få cisplatin genom att uppfylla ett eller flera av följande kriterier;

  • Kreatininclearance < 50 ml/min
  • Hörselnedsättning på 25 dB vid två sammanhängande frekvenser med testning som krävs om en patient har hörselnedsättning - Efter utredarens gottfinnande och efter diskussion med patienten kan detta undantag frångås om den potentiella nyttan av cisplatinbehandling anses uppväga risken för ytterligare hörselnedsättning.
  • CTCAE v4 grad 2 eller högre perifer neuropati,
  • New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt
  • ECOG-prestandastatus 2 eller högre.
• Tidigare systemisk behandling (intravenös) är inte tillåten. Tidigare intravesikal behandling inklusive intravesikal gemcitabin är tillåten för icke-muskelinvasiv sjukdom (dvs. T1 eller lägre).
• Tidigare behandling med cisplatin för cancer i urinblåsan.
• Tidigare behandling med anti-PD-1, CTLA-4 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller medel som riktar sig mot vägen.
• Före terapeutisk strålning till urinblåsan.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Något av följande inom 6 månader före administrering av studieläkemedlet: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (>New York Heart Association klass 2), stroke, allvarlig hjärtarytmi.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
• Graviditet, amning eller amning. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening.
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatosis, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Sjögrens syndrom, Sjögrens syndrom, Barre, Sjögrens syndrom, multipel sjukdom systemisk vaskulit eller glomerulonefrit.
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scanning, historia av strålning i pneumonit strålningsfält (fibros) är tillåtet.
• Aktivt hepatit B-virus (HBV, kroniskt eller akut, definierat som ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C-antikropp. Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före cykel 1, dag 1 och bekräftas vara negativ. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulos eller BCG-infektion
• Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika i mer än 7 dagar inom 3 dagar före cykel 1, dag 1. Profylaktisk korttidsantibiotika kommer att tillåtas.
• Administrering av intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
• Ihållande toxicitet från tidigare behandling (NCI CTCAE v4.03 Grad >1); alopeci eller andra biverkningar av grad <2 som inte utgör en säkerhetsrisk, baserat på utredarens bedömning, är dock acceptabla.
• Anamnes med eller aktiva benmärgsstörningar som förväntas störa studieterapin (t. akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom).
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS).
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna men patienter med psoriasis kräver en oftalmologisk grundundersökning för att utesluta ögonmanifestationer. Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA) och måste vara väl kontrollerade vid baslinjen och kräver endast topikala steroider.
• Varje annat kroniskt medicinskt tillstånd eller psykiatriskt tillstånd, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk från behandlingskomplikationer
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi. Patienter på androgendeprivationsterapi som en del av adjuvant behandling efter strålning för prostatacancer eller patienter på adjuvant hormonell behandling för bröstcancer kommer att tillåtas om de övervägs för botande avsikt för cancer i urinblåsan.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1
• Samtidig användning av systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser eller <10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
• Samtidig användning av ett annat prövningsmedel och/eller behandling med ett prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst).
• Användning av bisfosfonatterapi för osteoporos kommer att tillåtas om den påbörjas före studieregistreringen.