BLASST-1 (Blære Cancer Signal Seeking Trial): Nivolumab, Gemcitabin og Cisplatin i behandling av muskelinvasiv blærekreft (MIBC) som gjennomgår cystektomi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av MIBC (hovedsakelig urotelialt karsinom) med klinisk stadium T2-T4a og N<1 sykdom (ensom lymfeknute måler < 2 cm) og M0 og anses kvalifisert for radikal cystektomi.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Nødvendige innledende laboratorieverdier innen 14 dager etter studieregistrering:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm^3
  • Blodplater ≥ 100 000 celler/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) for institusjonen (For pasienter med kjent Gilberts sykdom: bilirubin ≤ 3 x ULN)
  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN for institusjonen
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault formel eller 24 timers urinclearance (CrCl = [140-alder (år)] x faktisk vekt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (hvis pasienten er kvinner multipliserer ovennevnte med 0,85) eller 24 timers urinkreatininclearance.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institusjonen
  • INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN hvis ikke på terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon vil bli tillatt dersom de opprettholdes på en stabil dose.
• Kvinner i fertil alder og menn som ikke er kirurgisk sterile og med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke effektiv prevensjon under studiebehandling i 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn etter siste dose nivolumab.
• Evne til å gi et signert og datert samtykke eller ha en juridisk autorisert representant til å gi skriftlig og signert samtykke før igangsetting av forskningsrelaterte prosedyrer.
• Pasienten må godta innsending av arkivert svulst (20-25 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass på 5-10 mikron i tykkelse) fra TURBT og radikal cystektomivev. Hvis arkiverte prøver ikke er tilgjengelige, vil fersk vev bli brukt.
• Evne til å gi skriftlig samtykke før oppstart av forskningsrelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av N2-3 eller M1 sykdom.

• Ikke kvalifisert til å motta cisplatin ved å oppfylle ett eller flere av følgende kriterier;

  • Kreatininclearance < 50 ml/min
  • Hørselstap på 25 dB ved to sammenhengende frekvenser med testing nødvendig hvis en pasient har hørselstap - Etter utrederens skjønn, og etter diskusjon med pasienten, kan denne eksklusjonen fravikes dersom den potensielle fordelen med cisplatinbehandling anses å oppveie risikoen for ytterligere hørselstap.
  • CTCAE v4 grad 2 eller høyere perifer nevropati,
  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt
  • ECOG ytelsesstatus 2 eller høyere.
• Tidligere systemisk behandling (intravenøs) er ikke tillatt. Tidligere intravesikal behandling inkludert intravesikal gemcitabin er tillatt for ikke-muskelinvasiv sykdom (dvs. T1 eller lavere).
• Tidligere behandling med cisplatin for blærekreft.
• Tidligere behandling med anti-PD-1, CTLA-4 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som retter seg mot vei.
• Tidligere terapeutisk stråling til blæren.
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
• Enhver av følgende innen 6 måneder før administrasjon av studiemedisin: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (>New York Heart Association klasse 2), hjerneslag, alvorlig hjertearytmi.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
• Graviditet, amming eller amming. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest ved screening.
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners granulomatose, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Sjogrens syndrom, multipeltsyndrom, Barre, Sjogrens syndrom. systemisk vaskulitt eller glomerulonefritt.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av computertomografi (CT) scanning, historie med stråling i pneumonitt strålefelt (fibrose) er tillatt.
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV, kronisk eller akutt, definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitt C-antistoff. Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [HBc Ab] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV-DNA må innhentes hos disse pasientene før syklus 1, dag 1 og bekreftes å være negativ. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose eller BCG-infeksjon
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika i mer enn 7 dager innen 3 dager før syklus 1, dag 1. Profylaktisk korttidsantibiotika er tillatt.
• Administrering av intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) innen 4 uker før syklus 1, dag 1
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
• Vedvarende toksisitet fra tidligere behandling (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); alopecia eller andre bivirkninger av grad <2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko, basert på etterforskerens vurdering, er imidlertid akseptable.
• Anamnese med eller aktive benmargssykdommer som forventes å forstyrre studieterapi (f. akutte leukemier, akselerert/blast-fase kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukemi eller ikke-sekretorisk myelom).
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Kjent malignitet i primær sentralnervesystem (CNS).
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt, men pasienter med psoriasis krever en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner. Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA) og må være godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider.
• Enhver annen kronisk medisinsk tilstand eller psykiatrisk tilstand, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling. Pasienter på androgen deprivasjonsterapi som en del av adjuvant behandling etter stråling for prostatakreft eller pasienter på adjuvant hormonell behandling for brystkreft vil bli tillatt dersom de vurderes for kurativ hensikt for blærekreft.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er kortest) før syklus 1, dag 1
• Samtidig bruk av systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser eller <10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
• Samtidig bruk av et annet undersøkelsesmiddel og/eller behandling med et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst).
• Bruk av bisfosfonatbehandling for osteoporose vil være tillatt dersom det ble startet før studieregistrering.