BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial): nivolumab, gemcitabina e cisplatino nel trattamento del carcinoma della vescica invasivo muscolare (MIBC) sottoposto a cistectomia

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di MIBC (prevalentemente carcinoma uroteliale) con malattia in stadio clinico T2-T4a e N<1 (linfonodo solitario che misura < 2 cm) e M0 e ritenuto idoneo per la cistectomia radicale.
• Età ≥ 18 anni
• ECOG Performance Status di 0 o 1.

• Valori di laboratorio iniziali richiesti entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm^3
  • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm^3
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'istituto (per i pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina ≤ 3 x ULN)
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN per l'istituto
  • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o clearance urinaria nelle 24 ore (CrCl = [140-età (anni)] x peso effettivo (kg) / [72 x Cr sierica (mg/dL)] (se il paziente è le donne moltiplicano quanto sopra per 0,85) o per la clearance della creatinina urinaria nelle 24 ore.
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN per l'istituto
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN se non in terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici saranno ammessi se mantenuti su una dose stabile.
• Le donne in età fertile e gli uomini che non sono chirurgicamente sterili e con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio per 5 mesi per le donne e 7 mesi per i maschi dopo l'ultima dose di nivolumab.
• Capacità di fornire un consenso firmato e datato o disporre di un rappresentante legalmente autorizzato a fornire un consenso scritto e firmato prima dell'avvio di qualsiasi procedura correlata alla ricerca.
• Il paziente deve accettare la presentazione del tumore archiviato (20-25 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) di 5-10 micron di spessore) da TURBT e tessuti di cistectomia radicale. Se i campioni archiviati non sono disponibili, verrà utilizzato tessuto fresco.
• Capacità di fornire il consenso scritto prima dell'avvio di qualsiasi procedura correlata alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Presenza di malattia N2-3 o M1.

• Non idoneo a ricevere cisplatino soddisfacendo uno o più dei seguenti criteri;

  • Clearance della creatinina < 50 ml/min
  • Perdita dell'udito di 25 dB a due frequenze contigue con test richiesti se un paziente ha una perdita dell'udito - A discrezione dello sperimentatore e dopo aver discusso con il paziente, questa esclusione può essere revocata se si ritiene che il potenziale beneficio della terapia con cisplatino superi il rischio di ulteriore perdita dell'udito.
  • CTCAE v4 Grado 2 o superiore neuropatia periferica,
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
  • Performance status ECOG 2 o superiore.
• Non è consentita una precedente terapia sistemica (per via endovenosa). Terapie intravescicali precedenti, inclusa la gemcitabina intravescicale, sono consentite per la malattia non muscolo-invasiva (ad es. T1 o inferiore).
• Precedente trattamento con cisplatino per il cancro alla vescica.
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1, CTLA-4 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.
• Radiazione terapeutica precedente alla vescica.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Uno dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio: infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (>classe 2 della New York Heart Association), ictus, grave aritmia cardiaca.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Gravidanza, allattamento o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening.
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite sistemica o glomerulonefrite.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace, anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è consentito.
• Virus attivo dell'epatite B (HBV, cronico o acuto, definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o anticorpo dell'epatite C. I pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del Ciclo 1, Giorno 1 e confermato come negativo. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva o infezione da BCG
• Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici per più di 7 giorni entro 3 giorni prima del ciclo 1, giorno 1. Saranno consentiti antibiotici profilattici a breve termine.
• Somministrazione di bacillo intravescicale Calmette-Guerin (BCG) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
• Tossicità persistente da terapia precedente (NCI CTCAE v4.03 Grado >1); tuttavia l'alopecia o altri eventi avversi di grado <2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza, in base al giudizio dello sperimentatore, sono accettabili.
• Anamnesi o patologie attive del midollo osseo che si prevede possano interferire con la terapia in studio (ad es. leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Tumore maligno primario noto del sistema nervoso centrale (SNC).
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono consentiti ma i pazienti con psoriasi richiedono un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari. L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA) e deve essere ben controllata al basale e richiedere solo steroidi topici.
• Qualsiasi altra condizione medica cronica o condizione psichiatrica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. I pazienti in terapia di deprivazione androgenica come parte della terapia adiuvante dopo radiazioni per il cancro alla prostata o i pazienti in terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno saranno ammessi se vengono presi in considerazione per intento curativo per il cancro della vescica.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-a o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Uso concomitante di corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche o <10 mg/die di prednisone o equivalente.
• Uso concomitante di un altro agente sperimentale e/o trattamento con un agente sperimentale entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo).
• L'uso della terapia con bifosfonati per l'osteoporosi sarà consentito se iniziato prima dell'arruolamento nello studio.