重度のIRIS-カポジ肉腫の死亡率に対するバルガンシクロビルの影響：非盲検、並行、無作為化対照試験。

カポジ肉腫 (KS) は、ヒト ヘルペス 8 疾患であり、免疫不全の環境でサイトカインによって媒介される血管増殖性疾患として説明されているため、HIV 感染に関連しています。 その進路は予測不可能であると言われています。それは怠惰な場合もあれば、劇症コースで進行する場合もあります。 播種性 KS の患者は、リンパ浮腫および/またはリンパ節、胃腸または肺への関与を伴う広範な播種性皮膚疾患を有する可能性があり、通常は CD4 T 細胞数の低下に関連しています (

cART を開始した患者の高い早期死亡率は、さまざまな状況で説明されており、免疫再構成症候群 KS (IRIS-KS) の発症に起因するとされています。

IRIS-KS を発症している患者では、これまで IRIS-KS として認識されていた臨床事象: KS 病変の増加、CD4 細胞に関連するリンパ浮腫または胸水の増加、および HIV VL の少なくとも 1 つのログの減少は、何が脅かされているかを完全には表現していません。患者の命。 患者の生命を脅かす IRIS-KS の臨床像は、他の感染が認められない突然の発熱、血小板減少症、貧血、低ナトリウム血症、および低アルブミン血症を伴う急速な臨床的悪化と、KS 病変、リンパ浮腫、または胸水の増加です。この臨床像は Severe-Iris-KS と名付けました。

AIDS および播種性 KS の患者は、cART の開始後に重度の免疫再構成症候群 KS (S-IRIS-KS) を発症するリスクがあり、これは高い死亡率と関連しています。

ガンシクロビルとフォスカルネット (抗ウイルス剤) は、in vitro で HHV-8 に対して活性があります。バルガンシクロビルはガンシクロビルのプロドラッグであり、経口製剤です。

私たちのグループは、レトロスペクティブ研究で、cART 以前の時代にサイトメガロ ウイルス (CMV) 末端臓器疾患の管理のためにガンシクロビルで治療された患者が KS 完全寛解を達成したことを記録しました。

髄膜結核、クリプトコッカス髄膜炎、または CMV 関連の脈絡網膜炎などの感染症の患者も、IRIS を発症するリスクが高く、その結果、臨床状態が悪化し、死亡または不可逆的な後遺症にさえつながる可能性があります。 これらの場合、日和見感染症の治療を開始すると、cART の開始が 2 ～ 4 週間遅れることが実証されています。これらの合併症を回避または軽減することが可能です。

目的：

HIVおよび播種性KS（肺および/または播種性、および/またはリンパ節腫脹性、および/または全身性リンパ浮腫、および/または腸管障害）患者におけるS-IRIS-KSの発生とそれに起因する死亡率を評価するには、 cART開始前のバルガンシクロビル（ガンシクロビルプロドラッグ、経口製剤）と、即時cART開始の標準管理との比較。

仮説：

AIDS および播種性 KS の患者では、抗 HHV-8 剤としてバルガンシクロビルを投与すると、cART の投与前にウイルス複製を減少させることができるため、S-IRIS-KS の頻度が減少し、S-IRIS の減少に影響を及ぼします。 KS に起因する死亡率。

方法論:

無作為化された臨床アッセイを開きます。 参加を受け入れ、インフォームドコンセントに署名するAIDSおよび播種性KSの患者が含まれます。

包含基準:

-18歳以上の患者、DKSを使用したcARTに未経験のHIV +で、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。

DKS は、KS 肺疾患および/または 30 以上の KS 皮膚病変の存在、リンパ浮腫の有無、および/またはリンパ節の関与、および/または GIT KS の関与 (少なくとも 1 つの部位で生検で証明された) として定義されました。

除外基準:

別の付随する悪性腫瘍、多中心性キャッスルマン病 (MCD)、スクリーニングの 2 か月前のステロイド治療、活動性の HBV または HCV または CMV 末端臓器疾患、または APACHE II スコアが 15 を超える重症患者。

この研究は、次の 2 つの研究グループで構成されます。

1. グループ1：患者は、cART開始前の4週間、および/または48週間継続してバランシクロビルによる治療を受ける
2. グループ 2: 患者は、cART による標準治療を開始します。 両方のグループがブレオマイシン/ビンクリスチンを受け取ります。主治医によると。

無作為化 患者は 10 人のブロックごとに無作為化されます。閉じた封筒に書かれた割り当てられたグループ: 実験グループ 1 (EG) にバルガンシクロビル 900 mg を 1 日 2 回 48 週間投与し、無作為化後 4 週目に cART を開始します。

または、現在のメキシコのガイドラインに従ってすぐにcARTを開始するためのコントロールグループ2（CG）に。

目隠し:

人員または患者にとって盲検化は実行可能とは見なされませんでした。これは非盲検研究です。

サンプル サイズ サンプル サイズは、検出力 80%、α 0.05 として計算されました。 対照群の発生率は 40% と推定され、治療群の発生率は 5% と見なされました。 合計 38 人の患者のサンプルとして、各グループの結果として得られた患者の数は 19 人です。 これは、S-IRIS の発生とその死亡率に対する治療の影響が大きいことを前提としています。

抗レトロウイルス計画は、メキシコで有効な「HIV 感染者の抗レトロウイルス管理ガイド」の基準に従って割り当てられます。

候補者は、共感染を診断し、他の新生物を除外するための精密検査を含む最初の徹底的な臨床評価を受けます。これには、眼科的評価、コンピューター断層撮影（CT）スキャン（首、胸部、および腹部）、骨生検による骨髄培養、肝炎が含まれます。 B ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) の血清学、性病研究所 (VDRL) 検査、必要に応じて神経梅毒を除外するための腰椎穿刺、ヒストプラズマ尿中抗原および血清学、GenXpert MTB/RIF 検査。 病変の生検を伴う上部消化管（GIT）内視鏡検査。大腸内視鏡検査は、下痢または下部消化管出血のある患者にのみ実施されます。 肥大したリンパ節の生検が得られ、組織病理学的分析および培養のために処理されます。 必要に応じて、気管支肺胞洗浄 (BAL) を伴う気管支鏡検査と、胸部のガリウム 67 Spect-CT スキャンまたは PET-FDG スキャンが行われます。

Non-svere-IRIS KS および Severe-IRIS-KS の基準

非重度の IRIS-KS: si は、KS 病変の数の増加に加えて HIV-1 RNA VL の 1 log10 以上の減少、またはベースラインから 50 細胞/mm3 以上、またはベースラインから 2 倍以上の CD4+ 細胞の増加として定義されます。

重度の IRIS-KS は、少なくとも 2 つの臨床基準と少なくとも 3 つの検査基準の存在とともに、cART 開始後の急激な臨床的悪化として定義されます。

臨床基準: 1) 発熱 (付随感染は確認されていない)、2) KS 病変のサイズまたは数の増加、3) リンパ浮腫の悪化、4) ガリウム陰性の胸部画像での他の原因不明の肺混濁の出現または増加-スキャン陰性および 4) 胸水の出現または増加。

臨床検査基準: 1) 血小板減少症

KS進化の分類:

すべての KS 病変が消失した場合の完全奏効 (CR) 新しい病変の出現なしに元の病変の数および/またはサイズが 50% を超えて減少した場合の部分奏効 (PR)の削減

経過観察期間中に KS 病変の数とサイズの増加が記録された場合の疾患進行（DP） CR 患者に新しい病変が出現した場合、または以前の評価で CR が記録された場合の再発。

訪問は、ベースライン、1、2、4、8、12、16、24、および 48 週目に行われます。 訪問のたびに、感染症専門医が臨床評価を行い、皮膚病変の写真を撮ります。 血液サンプルは次の目的で取得されます: WBC カウント、完全な血液化学、尿分析、CRP、D-ダイマー、Abbott Real-time による HIV VL、HHV-8、CMV、およびエプスタイン-バーウイルス (EBV) VL ELITe MGB KIT by ELITe InGenius ソフトウェア、CD4+ および CD8+ 細胞の数とパーセンテージ (フローサイトメトリー、Facs Canto II、Becton Dickinson) CD4/CD8 比およびインターロイキン 6、10 (IL-6、IL-10)、腫瘍壊死因子 (TNF) の血漿レベル）およびインターフェロンγ（IFN-γ）は、サンドイッチ型イムノアッセイ、ELISA（Biolegend）を使用して測定されました。 梅毒、HBV、HCV の血清検査は、24 週目と 48 週目に繰り返されます。 患者が予定された訪問以外で KS の増悪を起こした場合、臨床検査と研究画像で再評価されます。

有資格の採血専門医が採血を行います。

一次結果:

追跡調査終了時、48 週間のすべての原因による死亡率。少なくとも年齢、性別、CD4、および HV8 のウイルス量によって調整され、主に Cox 回帰による生存分析だけでなく、ロジスティック回帰モデルも使用されます。

副次的結果:

治療群および対照群における SIRI イベント (S-IRIS-KS および非 S-IRIS-KS) の総数。 これは、年齢、性別、同時感染、ベースライン: CD4、および HV8 のウイルス量、C 反応性タンパク質、HIV VL、IL6、IL10、TNF、および IFN によって調整されたポアソン モデル分析によって行われます。 肺KS患者の死亡率をグループ間で比較します。

有害事象の警戒:

処置群および対照群における有害事象。

統計分析：

一次分析は治療の意図として行われますが、二次分析として、死亡率と重度の IRIS についてもプロトコルに従って分析が行われます。 KS..

倫理的な問題:

プロトコルとインフォームド コンセントは、IRB フォーム Intsituto Nacional de Cancerología によって審査され、受け入れられました。 CEI/950/15No.15/03/INI) 最初の提出: 2014 年 10 月 14 日 最初の修正: 2016 年 7 月 22 日 2 回目の修正。 2018 年 4 月 25 日