Auswirkungen von Valganciclovir auf die Sterblichkeit bei schwerem IRIS-Kaposi-Sarkom: eine offene, parallele, randomisierte kontrollierte Studie.

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist eine humane Herpes-8-Erkrankung, die als angioproliferative Erkrankung beschrieben wurde, die durch Zytokine in einer Umgebung mit Immunschwäche vermittelt wird und somit mit einer HIV-Infektion assoziiert ist. Sein Verlauf wurde als unvorhersehbar beschrieben; sie kann träge oder progressiv mit fulminantem Verlauf sein. Patienten mit disseminiertem KS können eine ausgedehnte disseminierte Hauterkrankung mit Lymphödem und/oder Lymphknoten-, Magen-Darm- oder Lungenbeteiligung haben, die normalerweise mit niedrigen CD4-T-Zellzahlen verbunden ist (

Eine hohe Frühmortalität bei Patienten, die mit cART beginnen, wurde in verschiedenen Situationen beschrieben und der Entwicklung des Immunrekonstitutionssyndroms KS (IRIS-KS) zugeschrieben.

Bei Patienten, die IRIS-KS entwickeln, drückt das klinische Ereignis, das bisher als IRIS-KS anerkannt wurde: Anstieg der KS-Läsion, Lymphödem oder Pleuraerguss, der mit CD4-Zellen assoziiert ist, und die Abnahme von mindestens einem Log von HIV-VL nicht vollständig aus, was droht Patienten Leben. Das klinische Bild von IRIS-KS, das das Leben des Patienten bedroht, ist die plötzliche Entwicklung von Fieber ohne erkennbare andere Infektion, schnelle klinische Verschlechterung mit Thrombozytopenie, Anämie, Hyponatriämie und Hypoalbuminämie zusammen mit einer Zunahme von KS-Läsionen, Lymphödemen oder Pleuraergüssen, dieses Krankheitsbild haben wir Severe-Iris-KS genannt.

Patienten mit AIDS und disseminiertem KS sind gefährdet, nach Beginn der cART ein schweres Immunrekonstitutionssyndrom KS (S-IRIS-KS) zu entwickeln, was mit einer hohen Sterblichkeit verbunden ist.

Ganciclovir und Foscarnet (virale Mittel) sind in vitro gegen HHV-8 aktiv; Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, es ist eine orale Formulierung.

Unsere Gruppe dokumentierte in einer retrospektiven Studie, dass Patienten, die mit Ganciclovir zur Behandlung von Cytomegalovirus (CMV)-Endorganerkrankungen in der Prä-cART-Ära behandelt wurden, eine vollständige KS-Remission erreichten.

Patienten mit Infektionen wie meningealer Tuberkulose, Kryptokokken-Meningitis oder CMV-bedingter Chorioretinitis haben ebenfalls ein höheres Risiko, IRIS zu entwickeln, und verschlechtern als Folge davon ihren klinischen Zustand, der sogar zum Tod oder zu irreversiblen Folgen führen kann. In diesen Fällen wurde gezeigt, dass der Beginn der Behandlung der opportunistischen Infektion den Beginn der cART um zwei oder vier Wochen verzögert; ist es möglich, diese Komplikationen zu vermeiden oder zu verringern.

Zielsetzung:

Bewertung des Auftretens von S-IRIS-KS und der darauf zurückzuführenden Mortalität bei Patienten mit HIV und disseminiertem KS (pulmonales und/oder disseminiertes und/oder lymphadenopathisches und/oder generalisiertes Lymphödem und/oder Beeinträchtigung des Darmtrakts) unter Verwendung von Valganciclovir (Ganciclovir-Prodrug, orale Darreichungsform) vor dem Beginn einer cART im Vergleich zum Standardmanagement mit sofortigem Beginn einer cART.

Hypothese:

Bei Patienten mit AIDS und disseminiertem KS kann die Verabreichung von Valganciclovir als Anti-HHV-8-Mittel die Virusreplikation vor der Verabreichung von cART verringern und somit die Häufigkeit von S-IRIS-KS verringern und einen Einfluss auf die Verringerung von S-IRIS- haben. KS zurechenbare Sterblichkeit.

Methodik:

Offener randomisierter klinischer Assay. Schließt Patienten mit AIDS und disseminiertem KS ein, die der Teilnahme zustimmen und ihre Einverständniserklärung unterschreiben.

Einschlusskriterien:

Patienten > 18 Jahre alt, HIV+-naiv gegenüber cART mit DKS, die in der Lage und bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

DKS war definiert als das Vorliegen einer KS-Lungenerkrankung und/oder ≥ 30 KS-Hautläsionen mit oder ohne Lymphödem und/oder Lymphknotenbeteiligung und/oder GIT-KS-Beteiligung (mindestens an einer Stelle durch Biopsie nachgewiesen).

Ausschlusskriterien:

Eine weitere maligne Begleiterkrankung, multizentrische Castleman-Krankheit (MCD), Steroidbehandlung zwei Monate vor dem Screening, aktive HBV- oder HCV- oder CMV-Endorganerkrankung oder schwerkranke Patienten mit APACHE II-Score >15.

Die Studie umfasst zwei Studiengruppen:

1. Gruppe 1: Die Patienten werden 4 Wochen vor Beginn der cART mit Valanciclovir behandelt und/oder über 48 Wochen fortgeführt
2. Gruppe 2: Die Patienten beginnen mit der Standardbehandlung mit cART. Beide Gruppen erhalten Bleomycin/Vincristin; laut behandelndem Arzt.

Randomisierung Die Patienten werden in Zehnerblöcken randomisiert; die zugewiesene Gruppe in verschlossenen Umschlägen geschrieben: entweder an Versuchsgruppe 1 (EG), um Valganciclovir 900 mg zweimal täglich für 48 Wochen zu erhalten und cART in Woche 4 nach der Randomisierung zu initiieren.

Oder an die Kontrollgruppe 2 (CG), um cART sofort gemäß den aktuellen mexikanischen Richtlinien zu starten.

Blendung:

Für Personal oder Patienten wurde keine Verblindung als möglich erachtet; Dies ist eine Open-Label-Studie.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde für eine Studienstärke von 80 % und ein Alpha von 0,05 berechnet. Die Ereignisrate in der Kontrollgruppe wurde auf 40 % geschätzt, während die in der behandelten Gruppe als 5 % angenommen wurde. Die Anzahl der resultierenden Patienten in jeder Gruppe beträgt 19 für eine Gesamtstichprobe von 38 Patienten. Dies setzt einen signifikanten Einfluss der Behandlung auf das Auftreten von S-IRIS und seine Sterblichkeit voraus.

Das antiretrovirale Schema wird gemäß den Kriterien des in Mexiko geltenden "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV" zugewiesen.

Die Kandidaten werden einer ersten gründlichen klinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer Aufarbeitung zur Diagnose von Koinfektionen und zum Ausschluss anderer Neoplasmen, die Folgendes umfassen: ophthalmologische Untersuchung, Computertomographie (CT)-Scan (Hals, Thorax und Abdomen), Knochenmarkkultur mit Knochenbiopsie, Hepatitis B-Virus (HBV)- und Hepatitis C-Virus (HCV)-Serologie, Test auf Geschlechtskrankheiten (VDRL) und, falls indiziert, Lumbalpunktion zum Ausschluss von Neurosyphilis, Histoplasma-Urin-Antigen und -Serologie sowie GenXpert MTB/RIF-Test. Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts (GIT) mit Biopsie von Läsionen; Eine Koloskopie wird nur bei Patienten mit Durchfall oder Blutungen im unteren GIT durchgeführt. Biopsien von vergrößerten Lymphknoten werden erhalten und für die histopathologische Analyse und Kultur verarbeitet. Bei Indikation wird eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) sowie ein thorakaler Gallium 67 Spect-CT-Scan oder PET-FDG-Scans durchgeführt.

Kriterien für Non-svere-IRIS KS und Severe-IRIS-KS

Nicht schweres IRIS-KS: si definiert als Anstieg der Anzahl von KS-Läsionen plus ≥ ein log10 der HIV-1-RNA-VL-Abnahme oder ≥ 50 Zellen/mm3 oder ≥ 2-facher Anstieg der CD4+-Zellen gegenüber dem Ausgangswert nach Beginn der cART.

Schweres -IRIS-KS ist definiert als eine abrupte klinische Verschlechterung nach Einleitung einer cART bei Vorliegen von mindestens zwei klinischen und mindestens drei Laborkriterien.

Klinische Kriterien: 1) Fieber (keine identifizierte Begleitinfektion), 2) Zunahme der Größe oder Anzahl der KS-Läsionen, 3) Exazerbation des Lymphödems, 4) Auftreten oder Zunahme von anderweitig unerklärlichen Lungentrübungen auf Thoraxbildern mit negativem Gallium- Scannen Sie negativ und 4) Auftreten oder Zunahme eines Pleuraergusses.

Laborkriterien: 1) Thrombozytopenie

Klassifizierung der KS-Evolution:

Vollständiges Ansprechen (CR), wenn alle KS-Läsionen verschwinden Partielles Ansprechen (PR), wenn es eine Verringerung von > 50 % in Anzahl und/oder Größe der ursprünglichen Läsionen gab, ohne dass neue Läsionen auftraten Stable Disease (SD) war, wenn dies der Fall war eine Kürzung von

Krankheitsprogression (DP), wenn ein Anstieg der Anzahl und Größe der KS-Läsionen während Nachbeobachtungszeiträumen dokumentiert wird Rückfall, wenn neue Läsionen bei Patienten mit CR oder dokumentierter CR in früheren Bewertungen auftraten.

Besuche werden zu Studienbeginn in Woche 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 und 48 durchgeführt. Bei jedem Besuch wird ein Spezialist für Infektionskrankheiten eine klinische Untersuchung durchführen und Bilder von Hautläsionen fotografieren. Blutproben werden entnommen für: WBC-Zählung, vollständige Blutchemie, Urinanalyse, CRP, D-Dimer, HIV VL mit Abbott Real-time, HHV-8, CMV und Epstein-Barr-Virus (EBV) VL ELITe MGB KIT von ELITe InGenius Software, CD4+ und CD8+ Zellzahl und Prozentsatz, (Durchflusszytometrie, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-Verhältnis und Plasmaspiegel von Interleukin 6, 10 (IL-6, IL-10), Tumornekrosefaktor (TNF ) und Interferon-gamma (IFN-ɤ) wurden unter Verwendung eines Immunoassays vom Sandwich-Typ, ELISA (Biolegend), gemessen. Die Serologie für Syphilis, HBV und HCV wird in Woche 24 und 48 wiederholt. Wenn Patienten außerhalb des geplanten Besuchs eine KS-Exazerbation hatten, werden sie mit Labortests und Studienbildern neu bewertet.

Ein qualifizierter Phlebotomiker wird die Blutentnahme durchführen.

Primäres Ergebnis:

Mortalität durch alle Ursachen am Ende des Follow-up, 48 Wochen, adjustiert mindestens nach Alter, Geschlecht, CD4 und Viruslast von HV8, primär mit einer Überlebensanalyse durch eine Cox-Regression, aber auch mit einem logistischen Regressionsmodell.

Sekundäre Ergebnisse:

Gesamtzahl der SIRI-Ereignisse (S-IRIS-KS und Non-S-IRIS-KS) in der Behandlungs- und Kontrollgruppe. Dies wird durch eine nach Alter, Geschlecht, Koinfektionen, Basleine: CD4 und Viruslast von HV8, C-reaktives Protein, HIV VL, IL6, IL10, TNF und IFN angepasste Poisson-Modellanalyse erfolgen. Wir werden die Sterblichkeit bei Patienten mit pulmonaler KS zwischen den Gruppen vergleichen.

Überwachung unerwünschter Ereignisse:

Unerwünschte Ereignisse in behandelter und Kontrollgruppe.

Statistische Analyse:

Die primäre Analyse wird als Intention-to-Treat erfolgen, aber als sekundäre Analyse wird auch eine protokollgemäße Analyse für Mortalität und schwere IRIS durchgeführt. KS..

Ethische Fragen:

Das Protokoll und die Einverständniserklärung wurden vom IRB-Formular Intsituto Nacional de Cancerología überprüft und akzeptiert. CEI/950/15Nr.15/03/INI) Erste Einreichung: 14. Oktober 2014 Erste Änderung: 22. Juli 2016 Zweite Änderung. 25. April 2018