A Valganciclovir hatása a súlyos IRIS-Kaposi szarkóma mortalitásra: nyílt, párhuzamos, randomizált, kontrollált vizsgálat.

A Kaposi-szarkóma (KS) egy humán Herpes-8 betegség, amelyet citokinek által közvetített angioproliferatív betegségként írnak le immunhiányos környezetben, és így HIV-fertőzéssel járnak együtt. Lefolyását kiszámíthatatlannak írták le; lehet indolens vagy progresszív, fulmináns lefolyású. A disszeminált KS-ben szenvedő betegek kiterjedt disszeminált bőrbetegségben fordulhatnak elő nyiroködémával és/vagy nyirokcsomókkal, gyomor-bélrendszeri vagy tüdő érintettséggel, ami általában alacsony CD4 T-sejtszámmal jár.

Különböző körülmények között írták le a CART-t kezdődő betegek magas korai halálozását, és ezt a KS immunreconstitúciós szindróma (IRIS-KS) kialakulásának tulajdonították.

Az IRIS-KS-ben szenvedő betegeknél az eddig IRIS-KS-ként ismert klinikai esemény: a KS-lézió növekedése, a limfödéma vagy a pleurális folyadékgyülem, amely CD4-sejtekhez kapcsolódik, megnövekszik, és a HIV VL legalább egy log-értékének csökkenése nem fejezi ki teljesen azt, ami fenyeget. a betegek életét. Az IRIS-KS klinikai képe, amely a beteg életét veszélyezteti, a láz hirtelen kialakulása más fertőzés felismerése nélkül, a klinikai gyors romlás thrombocytopeniával, anémiával, hyponatraemiával és hypoalbuminémiával, valamint a KS lézió, lymphedema vagy pleurális folyadékgyülem növekedése, ezt a klinikai képet Súlyos-Iris-KS-nek neveztük el.

Az AIDS-ben és disszeminált KS-ben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos immunrekonstitúciós szindróma KS (S-IRIS-KS) kialakulásának kockázata a CART megkezdése után, és ez magas mortalitással jár.

A ganciklovir és a foscarnet (vírusellenes szerek) in vitro aktívak a HHV-8 ellen; A valganciklovir a ganciklovir prodrugja, orális készítmény.

Csoportunk egy retrospektív vizsgálatban dokumentálta, hogy azok a betegek, akiket a citomegalovírus (CMV) végszervi betegségének kezelésére ganciklovirrel kezeltek a CART előtti korszakban, teljes KS remissziót értek el.

Az olyan fertőzésben szenvedő betegeknél, mint az agyhártya tuberkulózis, a cryptococcus okozta agyhártyagyulladás vagy a CMV-vel összefüggő chorioretinitis, szintén nagyobb a kockázata az IRIS kialakulásának, és ennek következtében klinikai állapotuk romlik, ami akár halálhoz vagy visszafordíthatatlan következményekhez is vezethet. Ezekben az esetekben bebizonyosodott, hogy az opportunista fertőzés kezelésének megkezdése két vagy négy héttel késlelteti a CART megkezdését; elkerülhető vagy csökkenthető ezek a szövődmények.

Célkitűzés:

Az S-IRIS-KS előfordulásának és az ennek tulajdonítható mortalitás értékelése HIV-ben és disszeminált KS-ben (pulmonális és/vagy disszeminált, és/vagy lymphadenopathiás és/vagy generalizált lymphedema és/vagy bélrendszeri kompromittáció) szenvedő betegeknél a valganciklovir (ganciklovir prodrug, orális készítmény) a CART megkezdése előtt, összehasonlítva az azonnali CART-kezelés szokásos kezelésével.

Hipotézis:

AIDS-ben és disszeminált KS-ben szenvedő betegeknél a valganciklovir HHV-8 elleni szerként történő beadása csökkentheti a vírus replikációját a CART beadása előtt, és így csökkentheti az S-IRIS-KS gyakoriságát, és hatással lesz az S-IRIS-re. KS-nek tulajdonítható halálozás.

Módszertan:

Nyílt randomizált klinikai vizsgálat. Tartalmazza az AIDS-ben és a terjesztett KS-ben szenvedő betegeket, akik elfogadják a részvételt és aláírják a beleegyezésüket.

Bevételi kritériumok:

18 évesnél idősebb, DKS-ben szenvedő HIV+ betegek, akik nem kezelték a CART-ot, képesek és hajlandók írásos beleegyezésüket megadni.

A DKS-t KS tüdőbetegség és/vagy ≥30 KS bőrelváltozásként határozták meg, limfödémával vagy anélkül, és/vagy nyirokcsomó-érintettséggel és/vagy GIT KS érintettséggel (biopsziával igazolt legalább egy helyen).

Kizárási kritériumok:

Egy másik egyidejű rosszindulatú daganat, a Multicentric Castleman-kór (MCD), szteroid kezelés két hónappal a szűrés előtt, aktív HBV vagy HCV vagy CMV végszervi betegség, vagy súlyosan beteg betegek, akiknek APACHE II pontszáma >15.

A tanulmány két csoportból fog állni:

1. 1. csoport: A betegek valanciclovir-kezelést kapnak a CART megkezdése előtt 4 hétig és/vagy folytatják 48 hétig
2. 2. csoport: A betegek standard kezelést kezdenek cART-val. Mindkét csoport bleomicint/vinkrisztint kap; kezelőorvos szerint.

Randomizálás A betegeket tízes blokkokban randomizálják; a kijelölt csoport zárt borítékokba írva: vagy az 1. kísérleti csoportba (EG), hogy naponta kétszer 900 mg valganciklovirt kapjon 48 héten keresztül, és a randomizálást követő 4. héten kezdje meg a CART-ot.

Vagy a 2. kontrollcsoporthoz (CG) a CART azonnali elindításához a jelenlegi mexikói irányelveknek megfelelően.

Vakítás:

Nem tartották megvalósíthatónak a vakítást sem a személyzet, sem a betegek számára; ez egy nyílt elnevezésű tanulmány.

Mintaméret A mintaméretet 80%-os vizsgálati teljesítményre és 0,05 alfa-értékre számítottuk. Az eseményarányt a kontrollcsoportban 40%-ra, míg a kezelt csoportban 5%-ra becsülték. Az eredményül kapott betegek száma minden csoportban 19, a teljes minta 38 betegből áll. Ez feltételezi, hogy a kezelés jelentős hatást gyakorol az S-IRIS előfordulására és halálozására.

Az antiretrovirális sémát a Mexikóban érvényben lévő „A HIV-fertőzött személyek antiretrovirális kezelési útmutatója” kritériumai szerint határozzák meg.

A jelentkezők kezdeti alapos klinikai kivizsgáláson vesznek részt, beleértve a koinfekciók diagnosztizálását és az egyéb daganatok kizárását, amelyek a következőket foglalják magukban: szemészeti értékelés, számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat (nyak, mellkas és has), csontvelő-tenyésztés csontbiopsziával, hepatitis B vírus (HBV) és Hepatitis C vírus (HCV) szerológia, nemi betegségek kutatólaboratóriumi (VDRL) vizsgálata, és ha indokolt, lumbálpunkció a neuroszifilisz kizárására, Histoplasma vizeletantigén és szerológia, valamint GenXpert MTB/RIF teszt. Felső gasztrointesztinális traktus (GIT) endoszkópia a léziók biopsziájával; A kolonoszkópiát csak hasmenésben vagy alacsonyabb GIT-vérzésben szenvedő betegeknél végezzük. Biopsziát vesznek a megnagyobbodott nyirokcsomókból, és feldolgozzák a kórszövettani elemzéshez és tenyésztéshez. Ha szükséges, bronchoscopia bronchoalveoláris mosással (BAL), valamint mellkasi Gallium 67 Spect-CT vagy PET-FDG vizsgálat történik.

A Non-svere-IRIS KS és a Severe-IRIS-KS kritériumai

Nem súlyos-IRIS-KS: si a KS léziók számának növekedése, plusz ≥1 log10 HIV-1 RNS VL csökkenés vagy ≥50 sejt/mm3 vagy ≥2-szeresére a kiindulási CD4+ sejtek növekedése a cART elindítása után.

Súlyos -IRIS-KS-nek minősül a klinikai állapot hirtelen romlása a CART megkezdése után, legalább két klinikai és legalább három laboratóriumi kritérium jelenléte mellett.

Klinikai kritériumok: 1) láz (nincs azonosított egyidejű fertőzés), 2) a KS-léziók méretének vagy számának növekedése, 3) a lymphedema súlyosbodása, 4) a mellkasi képeken az egyébként megmagyarázhatatlan tüdőhomályok megjelenése vagy növekedése negatív gallium- Szkennelés negatív és 4) pleurális folyadékgyülem megjelenése vagy növekedése.

Laboratóriumi kritériumok: 1) Thrombocytopenia

A KS evolúció osztályozása:

Teljes válasz (CR), amikor az összes KS-lézió eltűnik. Részleges válasz (PR), ha az eredeti léziók száma és/vagy mérete >50%-kal csökkent új léziók megjelenése nélkül Stabil betegség (SD) akkor volt, amikor csökkentése

Betegség progressziója (DP), amikor a KS-léziók számának és méretének növekedését dokumentálják a követési időszakok során Relapszus, amikor új elváltozások jelentek meg CR-ben szenvedő betegeknél, vagy a korábbi értékelések során dokumentált CR-ben szenvedő betegeknél.

A látogatásokra az alaphelyzetben, az 1., 2., 4., 8., 12., 16., 24. és 48. héten kerül sor. Minden egyes látogatás alkalmával egy fertőző betegségek szakértője klinikai értékelést végez, és a bőrelváltozásokról képeket készít. Vérmintákat vesznek: fehérvérsejtszám, teljes vérkémia, vizelet elemzés, CRP, D-dimer, HIV VL Abbott Real-time, HHV-8, CMV és Epstein-Barr vírus (EBV) VL ELITe MGB KIT. ELITe InGenius szoftver, CD4+ és CD8+ sejtszám és százalék, (áramlási citometria, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8 arány és interleukin 6, 10 (IL-6, IL-10) plazmaszintje, tumornekrózis faktor (TNF) ) és interferon-gamma (IFN-ɤ) mérését szendvics típusú immunoassay, ELISA (Biolegend) segítségével végeztük. A szifilisz, a HBV és a HCV szerológiai vizsgálatát a 24. és a 48. héten megismétlik. Ha a betegek a tervezett látogatáson kívül súlyosbították a KS-t, laboratóriumi vizsgálatokkal és vizsgálati képekkel újraértékelik őket.

Vérmintavételt szakképzett phlebotomist végez.

Elsődleges eredmény:

Minden ok miatti mortalitás a követés végén, 48 hét, legalább életkor, nem, CD4 és HV8 vírusterhelés alapján, elsősorban Cox-regressziós túlélési elemzéssel, de logisztikus regressziós modellel is.

Másodlagos eredmények:

A SIRI események teljes száma (S-IRIS-KS és Non-S-IRIS-KS) a kezelt és a kontrollcsoportban. Ezt a Poisson-féle modellelemzés fogja elvégezni, kor, nem, társfertőzések, alaphelyzet: CD4, valamint HV8, C-reaktív fehérje, HIV VL, IL6, IL10, TNF és IFN vírusterhelése alapján. Összehasonlítjuk a pulmonalis KS-ben szenvedő betegek mortalitását a csoportok között.

Nemkívánatos események ébersége:

Nemkívánatos események a kezelt és a kontrollcsoportban.

Statisztikai analízis:

Az elsődleges analízis a kezelés szándéka, de másodlagos elemzésként a protokoll szerinti elemzést is elvégzik a mortalitás és a Súlyos IRIS esetében. KS..

Etikai kérdések:

A jegyzőkönyvet és a tájékoztatáson alapuló beleegyezést az Intsituto Nacional de Cancerología IRB űrlap felülvizsgálta és elfogadta. CEI/950/15No.15/03/INI) Első benyújtás: 2014. október 14. Első módosítás: 2016. július 22. Második módosítás. 2018. április 25