Valganciclovir 对严重 IRIS-Kaposi 肉瘤死亡率的影响：一项开放标签、平行、随机对照试验。

卡波西肉瘤 (KS) 是一种人类 Herpes-8 疾病，它被描述为在免疫缺陷环境中由细胞因子介导的血管增生性疾病，因此与 HIV 感染有关。 它的过程被描述为不可预测；它可以是惰性的，也可以是进展性的暴发性病程。 播散性 KS 患者可能患有广泛的播散性皮肤病，伴有淋巴水肿和/或淋巴结、胃肠道或肺部受累，通常与低 CD4 T 细胞计数相关（

在不同的环境中已经描述了开始 cART 的患者的高早期死亡率，这归因于免疫重建综合征 KS (IRIS-KS) 的发展。

在发生 IRIS-KS 的患者中，临床事件至今被认为是 IRIS-KS：与 CD4 细胞增加相关的 KS 病变、淋巴水肿或胸腔积液增加，并且 HIV VL 至少减少一个对数，但并未完全表达威胁病人的生活。 IRIS-KS 威胁患者生命的临床表现是发热突然发展，未发现其他感染，临床迅速恶化，伴有血小板减少、贫血、低钠血症和低白蛋白血症，同时 KS 病变、淋巴水肿或胸腔积液增加，我们将此临床图片命名为 Severe-Iris-KS。

患有艾滋病和播散性 KS 的患者在开始 cART 后有发生严重免疫重建综合征 KS (S-IRIS-KS) 的风险，这与高死亡率有关。

更昔洛韦和膦甲酸（抗病毒药）在体外对 HHV-8 有活性；缬更昔洛韦是更昔洛韦的前药，它是一种口服制剂。

我们小组在一项回顾性研究中记录了在前 cART 时代接受更昔洛韦治疗巨细胞病毒 (CMV) 终末器官疾病的患者实现了 KS 完全缓解。

患有脑膜结核、隐球菌性脑膜炎或 CMV 相关脉络膜视网膜炎等感染的患者也更容易患上 IRIS，并因此恶化他们的临床状况，甚至可能导致死亡或不可逆转的后遗症。 在这些情况下，已经证明开始治疗机会性感染并延迟两到四个星期的 cART 启动；可以避免或减少这些并发症。

客观的：

评估 S-IRIS-KS 的发生率及其在 HIV 和播散性 KS（肺和/或播散性，和/或淋巴结病，和/或全身性淋巴水肿，和/或肠道损害）患者中的死亡率与立即启动 cART 的标准管理相比，在启动 cART 之前使用缬更昔洛韦（更昔洛韦前药，口服制剂）。

假设：

在患有 AIDS 和播散性 KS 的患者中，缬更昔洛韦作为抗 HHV-8 药物的给药可以在 cART 给药之前减少病毒复制，从而降低 S-IRIS-KS 的频率，并将对减少 S-IRIS-产生影响KS归因死亡率。

方法：

开放式随机临床试验。 将包括接受参与并签署知情同意书的 AIDS 和散播性 KS 患者。

纳入标准：

患者 >18 岁，未接受过带有 DKS 的 cART 的 HIV+，能够并愿意提供书面知情同意书。

DKS 被定义为存在 KS 肺部疾病和/或≥30 个 KS 皮肤病变，伴或不伴淋巴水肿，和/或淋巴结受累，和/或 GIT KS 受累（至少在一个部位经活检证实）。

排除标准：

另一种伴随的恶性肿瘤，多中心Castleman病（MCD），筛选前两个月的类固醇治疗，活动性HBV或HCV或CMV终末器官疾病，或APACHE II评分> 15的重病患者。

该研究将包括两个研究组：

1. 第 1 组：患者将在开始 cART 前 4 周内接受伐兰昔洛韦治疗和/或持续 48 周
2. 第 2 组：患者将开始使用 cART 进行标准治疗。 两组均接受博来霉素/长春新碱；根据治疗医师。

随机分组 患者将按十个一组随机分组；指定组写在封闭的信封中：要么到实验组 1 (EG) 接受缬更昔洛韦 900 mg，每天两次，持续 48 周，并在随机化后第 4 周开始 cART。

或控制组 2(CG) 根据现行墨西哥指南立即启动 cART。

致盲：

对于工作人员或患者，盲法被认为是不可行的；这是一项开放标签研究。

样本量 样本量是针对 80% 的研究功效和 0.05 的 alpha 计算得出的。 对照组的事件发生率估计为 40%，而治疗组的事件发生率被认为是 5%。 对于 38 名患者的总样本，每组中产生的患者数量为 19 名。 这是假设治疗对 ​​S-IRIS 的发生及其死亡率有重大影响。

抗逆转录病毒方案将根据在墨西哥生效的“艾滋病病毒感染者抗逆转录病毒管理指南”的标准进行分配。

候选人将进行初步的全面临床评估，包括诊断合并感染和排除其他肿瘤的检查，包括：眼科评估、计算机断层扫描 (CT) 扫描（颈部、胸部和腹部）、骨髓培养和骨活检、肝炎B 病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 血清学、性病研究实验室 (VDRL) 测试，如果需要腰椎穿刺以排除神经梅毒、组织胞浆菌尿抗原和血清学，以及 GenXpert MTB/RIF 测试。 上消化道 (GIT) 内窥镜检查和病灶活检；仅对腹泻或下消化道出血的患者进行结肠镜检查。 将获得增大的淋巴结的活组织检查并进行组织病理学分析和培养。 如果需要，将进行支气管肺泡灌洗 (BAL) 支气管镜检查以及胸部镓 67 Spect-CT 扫描或 PET-FDG 扫描。

非严重 IRIS KS 和严重 IRIS-KS 的标准

非严重 IRIS-KS：si 定义为 KS 病变数量增加加上 HIV-1 RNA VL 减少≥1 log10 或 ≥50 个细胞/mm3 或 CD4+ 细胞在 cART 启动后增加≥2 倍。

严重-IRIS-KS 定义为 cART 启动后临床突然恶化，同时存在至少两个临床标准和至少三个实验室标准。

临床标准：1) 发热（未发现伴发感染），2) KS 病灶的大小或数量增加，3) 淋巴水肿恶化，4) 胸部图像上出现或增加其他无法解释的肺部混浊，镓阴性扫描阴性和 4) 出现或增加胸腔积液。

实验室标准：1) 血小板减少症

KS进化分类：

完全缓解 (CR) 当所有 KS 病灶消失时 部分缓解 (PR) 当原始病灶的数量和/或大小减少 >50% 而没有出现新病灶时 疾病稳定 (SD)减少

疾病进展 (DP) 当在随访期间记录到 KS 病灶的数量和大小增加时 当新病灶出现在 CR 患者或在先前评估中记录到 CR 时复发。

访问将在基线、第 1、2、4、8、12、16、24 和 48 周进行。 每次就诊时，传染病专家都会进行临床评估，并拍摄皮肤病变的照片。 将获取血样用于：WBC 计数、全血化学、尿液分析、CRP、D-二聚体、带有 Abbott Real-time 的 HIV VL、HHV-8、CMV 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) VL ELITe MGB KIT ELITe InGenius 软件，CD4+ 和 CD8+ 细胞计数和百分比，（流式细胞术、Facs Canto II、Becton Dickinson）CD4/CD8 比率和白细胞介素 6、10（IL-6、IL-10）、肿瘤坏死因子（TNF）的血浆水平) 和干扰素-γ (IFN-ɤ) 是使用夹心型免疫测定法 ELISA (Biolegend) 测量的。 梅毒、HBV 和 HCV 的血清学检查将在第 24 周和第 48 周重复进行。 如果患者在预定就诊之外出现 KS 恶化，他们将通过实验室测试和研究图像重新评估。

合格的抽血师将进行血液采样。

主要结果：

随访结束时所有原因的死亡率，48 周，至少根据年龄、性别、CD4 和 HV8 病毒载量进行调整，主要通过 Cox 回归进行生存分析，但也使用逻辑回归模型。

次要结果：

治疗组和对照组的 SIRI 事件总数（S-IRIS-KS 和非 S-IRIS-KS）。 这将通过根据年龄、性别、合并感染、basleine：CD4 和 HV8、C 反应蛋白、HIV VL、IL6、IL10、TNF 和 IFN 的病毒载量进行调整的泊松模型分析来完成。 我们将比较各组肺部 KS 患者的死亡率。

警惕不良事件：

治疗组和对照组的不良事件。

统计分析：

主要分析将作为意向性治疗，但作为二次分析，也将根据方案分析对死亡率和严重 IRIS 进行分析。 凯斯..

伦理道德问题：

IRB 表格 Intsituto Nacional de Cancerología 审查并接受了协议和知情同意书。 CEI/950/15No.15/03/INI) 首次提交：2014 年 10 月 14 日第一次修订：2016 年 7 月 22 日第二次修订。 2018 年 4 月 25 日